芬太尼合成研究进展

张海莉，帅棋

（浙江工业大学，浙江杭州310006）

芬太尼合成研究进展

张海莉，帅棋*

（浙江工业大学，浙江杭州310006）

芬太尼是一种合成的μ-阿片受体激动剂，主要用于治疗手术期间和术后管理的严重疼痛，也可用于治疗慢性疼痛。鉴于其在麻醉和疼痛治疗领域的重要地位，如何简洁高效地合成芬太尼一直是全世界有机合成专家研究的重要课题。详细介绍了芬太尼的各种合成路线，并对各路线进行了优劣分析。

芬太尼；麻醉药；合成

0 前言

芬太尼（Fentanyl），商品名：多瑞吉，化学名：N-苯基-N-[1-（2-苯基乙基）-4-哌啶基]丙酰胺，是强效的麻醉性阿片类镇痛药，其镇痛效力约为吗啡的100～180倍，哌替啶的550～1000倍[1]。在临床应用上，芬太尼主要用于麻醉诱导及静脉麻醉、与局部麻醉药协同用于椎管内麻醉、术后镇痛和分娩镇痛、门诊/日间手术麻醉、镇痛治疗等方面[2]。

芬太尼于1960年首次人工合成，其商品化也已有57年历史。期间虽然出现了多种更为安全、强效的阿片类镇痛药，芬太尼仍然凭借着其独特的优势被广泛应用于麻醉与疼痛治疗领域，因此，如何简洁高效地合成芬太尼一直是全世界有机合成专家研究的重要课题。本文将根据采用的起始原料的不同，介绍芬太尼的各种合成路线，并对各合成路线进行优劣分析。

1 芬太尼的合成

1.1以N-苄基-4-哌啶酮为起始原料

Janssen课题组[3-4]以N-苄基-4-哌啶酮2为起始原料，首次完成了芬太尼的全合成（Scheme 1）。首先，N-苄基-4-哌啶酮2与苯胺缩合并经氢化铝锂还原得到4-苯氨基-N-苄基哌啶4。之后，4经N-酰化和钯催化脱苄基保护基得到6。最后，6经N-烷基化反应得到最终产物芬太尼1。其不足之处在于脱苄基反应中采用昂贵的钯碳试剂，生产成本较高。此外，如何有效去除产品中的重金属钯也是一个难题。

Scheme1

Gupta等[5]在此基础上，同样以N-苄基-4-哌啶酮2为原料，对芬太尼的合成工艺进行了优化改进（Scheme 2）。在还原胺化反应中，廉价的锌粉被用来替代氢化铝锂并通过一锅法得到了4-苯氨基-N-苄基哌啶4。该方法显著降低了原路线的生产成本，产品总收率达到65%。该合成工艺中引入钯、锌这两类重金属，基于对产品安全性和质量控制的要求，需要对金属的残留量进行严格控制。其中脱苄基反应中用到的金属钯，属于第1类金属，具有显著的安全性担忧。因此，该工艺中引入的重金属使反应后处理变复杂，提高了生产成本。

Scheme 2

1.2以苯乙胺为起始原料

北京大学制药厂[6]以苯乙胺7为起始原料合成芬太尼。首先，7与丙烯酸甲酯共轭加成得到N，N-二（3-甲氧羰基乙基）-N-（2-苯乙基）胺8。之后，在甲醇钠作用下，8环化缩合并进一步在酸作用下水解脱羧得到N-苯乙基-4-哌啶酮9。然后，9与苯胺脱水缩合生成亚胺。最后，亚胺经雷尼镍还原和丙酰化得到1（Scheme 3），总收率26.6%。

Scheme 3

付俊珂等[7]对该路线进行了改进：使用硼酸溶液催化苯乙胺7与丙烯酸甲酯的共轭加成反应，并使用氢化钠代替甲醇钠，反应总收率提高到45%。相比较而言，该路线总产率明显提高，而且硼酸溶液可以循环利用，降低了生产成本。然而，该路线在酯缩合反应中用到的强碱氢化钠，腐蚀性强，易燃易爆，因此反应需要在严格的无水条件下进行。

Scheme 4

1.3 以N-苯乙基-4-哌啶酮为起始原料

Jonczyk等[8]提出直接以N-苯乙基-4-哌啶酮9为原料，经胺化，还原，丙酸酐酰化三步反应得到1（Scheme 5）。

Scheme 5

Jonathan等[9]对此路线进行了改进：首先，N-苯乙基-4-哌啶酮9与苯胺脱水缩合生成亚胺。之后，亚胺经替代硼氢化锂的有机还原剂2-甲基-5-乙基吡啶硼烷还原并在酸性条件下成盐得到12。最后，12经丙酰化得到1（Scheme 6），总收率高达82%。毫无疑问，该路线最大的优势在于高收率，但昂贵的原料和有机还原剂使得该路线不适合工业化生产。

Scheme 6

1.4以4-苯氨基吡啶为起始原料

Wang等[10]以4-苯氨基吡啶13为原料合成芬太尼。首先，13与丙酸酐经酰化得到N-苯基-N-4-吡啶基丙酰胺14。之后，14与2-苯基溴乙烷经N-烷基化反应得到吡啶盐15。然后，15在H2-氧化铂作用下还原得到4-苯胺基-N-苯乙基哌啶10。最后，10经丙酰化得到1（Scheme 7），总收率27%。该路线原料以及还原反应中的使用的贵重金属氧化铂价格昂贵，提高了生产成本。

Scheme 7

1.5以苯乙基氨基三氟醋酸酯为起始原料

Young等[11]以苯乙基氨基三氟醋酸酯16为原料合成芬太尼。首先，16与烯丙基三甲基硅烷反应水解得到4-羟基-N-苯乙基哌啶18。之后，18与草酰氯、二甲基亚砜，在碱性条件下经Swern氧化得到N-苯乙基-4-哌啶酮9。然后，9与苯胺缩合经硼氢化钠还原得到苯胺基哌啶10。最后，10经丙酰化得到1（Scheme 8），总收率33%。该路线产率较低，其中Swern氧化在-78℃下进行，条件比较苛刻，而且该路线每一步的反应时间都较长。

Scheme 8

1.6以4-哌啶酮为起始原料

Gupta等[12]以4-哌啶酮19为原料，用一锅法合成了1（Scheme 9），总收率40%。该路线最大的优势在于直接采用一锅法合成芬太尼，操作简单，每一步不需要后处理就可以继续反应，总收率较高，对工业化生产有一定的指导意义。缺点是反应时间较长。

Scheme 9

Valdez等[13]以4-哌啶酮盐酸盐一水合物20为原料合成了芬太尼。首先，20与2-苯基溴乙烷在碱性条件下经N-烷基化得到烷基化的哌啶酮9。然后，9与苯胺脱水缩合经三乙酰氧基硼氢化钠还原得到10。最后，10与经丙酰化得到1（Scheme 10），总产率76%。该路线较短，总收率十分可观，反应时间短，反应条件温和，操作简单，有很好的工业发展前景。

Scheme 10

1.7以1-苯乙基-N-苯基哌啶-4-胺为起始原料

Zhang等[14]以4-苯氨基-N-苯乙基哌啶21为原料，用贵金属钯催化，合成了1（Scheme 11），收率高达96%。

Scheme 11

2 前景与展望

综上所述，尽管世界范围内的有机合成专家已经开发了众多芬太尼的合成方法，但这些方法都存在一定的缺陷。目前，芬太尼在中国以及世界上的临床应用正越来越广泛，大到手术，小到门诊，芬太尼系列药物在麻醉镇痛领域都有不可撼动的地位，所以开发出一条低成本、环境友好的合成路线意义重大。

[1]刘新伟，郭艳巍.芬太尼与地佐辛对老年骨科病人术后镇痛效果的对比[J].中国老年学杂志，2011，31（22）：4465-4466.

[2]张宏英.芬太尼及其衍生物的临床应用及研究进展[J].医学理论与实践，2007，20（9）：1028-1030.

[3]Janssen P A J，Vosselaar，Belgium，et al.Method for producing analgesia：US，3141823[P].1964-07-21.

[4]Janssen P A J，Niemegeers C J，Dony J G.The inhibitoryeffect of fentanyl and other morphine-like analgesics on the warm water induced tail withdrawl reflex in rats[J]. Arzneim.-forsch.，1963，13：502-507.

[5]GuptaP K，Yadav S K.Synthesis and comparative bioefficacy of N-（1-phenethyl-4-piperidinyl）propionanilide（fentanyl）and its 1-substituted analogs in swiss albino mice[J].Med Chem Res，2013，22：3888-3896.

[6]北京大学制药厂有机化学专业科研组.芬太尼的新合成方法[J].北京大学学报，1973，1（9）：123-127.

[7]付俊珂，向玉联，樊启平，等.芬太尼合成方法的优化改进[J].中国药物化学杂志，2011，21（2）：134-137.

[8]Jonczyk A，Jawdosiuk M，Makosza M，et al.Search for a new method forsynthesis of the analgesic agent“fentanyl”[J].Przeml.Chem.，1978，57（3）：131-134.

[9]Jonathan P P，Cedarburg W I.Methods forpreparing fentanyland fentany linterme diates：US，20130281702A1[P]. 2013-10-24.

[10]Wang W K，Zee S H.A new process forthe synthesis of fentanyl[J].Chinese Chem.Soc.，1980，27：147-149.

[11]Young G S，Kyung H C，Dong Y S.Total synthesis of fentanyl[J].Arch.Pharm.Res.，1998，21（1）：70-72.

[12]Gupta P K，Ganesan K，Pande A，et al.A convenient one pot synthesis of fentanyl[J].JChem Res，2005，452-453.

[13]Valdez C A，Leif R N，Mayer B P.An efficient，optimized synthesis of fentanyl and related analogs[J].PLOS ONE，2014，9（9）：1-8.

[14]Zhang G Y，Ji X L，Yu H，et al.Palladium-catalyzed hydroaminocarbonylation of alkenes with amines promoted by weak acid[J].Tetrahedron Lett.，2016，57：383-386.

Advances in the Synthesis of Fentanyl

ZHANG Hai-li，SHUAIQi*
（Zhejiang University of Technology，Hangzhou，Zhejiang 310006，China）

Fentanyl is a syntheticexcitant ofμ-opioid receptor，which is mainly used to treat severe pain during operation process and postoperative management，as well as some chronic pain.It is considered as one of the most important drugs in the field of anesthesia and pain treatment，and therefore great efforts have been made by organic chemists worldwide to develop efficient and concise synthetic routes towards Fentanyl.This review introduced a wide variety of synthetic routes towards the synthesis of Fentanyl with an overall evaluation of their advantages and disadvantages，respectively.

Fentanyl；anesthesia；synthesis

1006-4184（2017）5-0011-04

2017-01-06

张海莉（1991-），女，浙江绍兴人，在读硕士，研究方向：药物化学。

*通讯作者：帅棋，E-mail：qshuai@zjut.edu.cn。