五氯柳胺合成工艺改进

王学成，苏文杰，刘祥宜，朱建民

（江苏省兽用抗寄生虫药物工程技术研究中心，江苏常州213127）

农药化工

五氯柳胺合成工艺改进

王学成，苏文杰，刘祥宜，朱建民

（江苏省兽用抗寄生虫药物工程技术研究中心，江苏常州213127）

以2,4-二氯-6-硝基苯酚为原料，依次通过催化加氢还原，与3,5,6-三氯水杨酸酰氯缩合，并在甲醇/水中加入还原性脱色剂精制得到五氯柳胺。总收率由原来的54.8%提高至89.6%，纯度达99.9%(HPLC测得)。产物结构经1H NMR、元素分析及MS进行了表征。

五氯柳胺；催化加氢；2,4-二氯苯酚；3,5,6-三氯水杨酸；驱虫药

五氯柳胺（Oxyclozanide），又名羟氯柳胺、羟氯柳苯胺和羟氯扎胺，作为临床抗蠕虫感染的首选药物，具有广谱，低毒，低残留等优良特性[1]。化学名为2，3，5-二氯-N-（3，5-二氯-2-羟基苯基）-6-羟基苯甲酰胺，文献报道的中间体2-氨基-4，6-二氯苯酚采用水合肼还原法[2]，该方法不仅操作步骤复杂，后处理时有甲醇蒸馏、氯苯分层等工序，产物极易氧化，而且会产生大量含致癌物水合肼的废水，造成环境污染。Pd/C、PtO2、Pt/C、Raney Ni催化加氢法选择性差，出现脱氯生成副产物2-氨基-4-氯苯酚、2-氨基-6-氯苯酚或2-氨基苯酚，不仅减少了反应收率，而且使产品纯度下降。另外，采用传统活性碳脱色剂精制得成品，外观较差，不符合EP 9.0质量标准要求。

本试验针对文献路线存在的不足进行了优化，提供了3个改进措施：（1）用催化加氢还原代替水合肼还原；（2）催化加氢还原、氯化、缩合反应采用单一溶剂甲苯，催化加氢制备的2-氨基-4，6-二氯苯酚反应液，不浓缩直接用于粗品的制备；（3）精制时采用还原性脱色剂亚硫酸氢钠代替活性炭。

1 实验部分

1.1实验仪器及设备

透射电子显微镜：JEOL JEM-1200EX；电感耦合等离子体发射光谱（ICP）：Thermo Jarrell Ash公司IRIS-Intrepid型；液相色谱：Agilent 1200 series。液质：LCMS-2020。

1.2实验过程

1.2.1 纳米Pd-Pt/C双金属催化剂的自制[3]

将60 mL含有2.8 g醋酸钠和2.36 g二亚苄基丙酮的乙醇溶液加热至50℃后滴加12 mL K2PtCl4质量分数为10%的水溶液。当K2PtCl4溶液滴加完毕后，加热至90℃下回流1 h，静置5 h，过滤，蒸馏水清洗，戊烷清洗三次，于真空下干燥后即得Pt2（dba）3前驱体。

将2.3 g的Pd2（dba）3和1.0 g的Pt2（dba）3前驱体溶解于40 g碳酸丙二醇酯中，加入0.8 g的聚乙烯吡咯烷酮（PVP），升温至80℃～95℃，分批加入硼氢化钾10 g，反应2 h后，加入28 g的活性炭，在氮气保护下搅拌24 h，使Pd/Pt纳米颗粒吸附到活性炭上。过滤，蒸馏水清洗4～5次后，再用戊烷清洗3次，并于真空下干燥即得纳米Pd-Pt/C催化剂。TEM观察Pd/Pt纳米颗粒的粒径为3 nm。ICP检测Pd含量为1.9%，Pt含量为1.3%。

1.2.2 2-氨基-4，6-二氯苯酚（3）的合成[4]

在1 L的高压反应釜中，加入81.4 g的2，4-二氯-6-硝基苯酚（2）、300 mL甲苯、0.5 g上述制备的纳米Pd-Pt/C催化剂，盖好釜盖，氮气置换3次，再用氢气置换3次，搅拌并升温至50℃，开始通入氢气，使釜内温度不超过60℃，压力保持在0.4～0.6 MPa，当氢气不再吸收时，保持釜内压力为0.6 MPa，继续反应1 h，降温，泄压，抽出釜内反应液，滤除催化剂，得到2-氨基-4，6-二氯苯酚甲苯溶液320.1 g。所得产物经液相色谱—质谱仪分析可知，各组分的含量为2-氨基-4，6-二氯苯酚99.89%，2-氨基-4-氯苯酚0.04%，2-氨基-6-氯苯酚0.06%，2-氨基苯酚0.01%，2，4-二氯-6-硝基苯酚未检出。

1.2.3 3，5，6-三氯水杨酸酰氯（5）的合成

向500 mL四口瓶中投入3，5，6-三氯水杨酸（4）90.2 g，甲苯200 mL，搅拌下加入三乙胺0.4 g，搅拌20 min后加入氯化亚砜58 g，缓慢升温至75℃，升温时间5 h，在75℃下保温2 h，滴加2.5 g水分解过量的氯化亚砜，快速搅拌，至少1 h，降温至30℃抽真空15 min后待用。

1.2.4 五氯柳胺粗品（1）的合成

向1 L四口瓶中投入一批2-氨基-4，6-二氯苯酚（3）甲苯液和一批3，5，6-三氯水杨酸酰氯（5）的甲苯液，升温至回流。回流4 h后降温结晶，降温至10℃～15℃。抽滤，滤饼用30 mL甲苯漂洗，抽干，95℃干燥至干，得到五氯柳胺138.1 g，收率为96.5%，纯度（HPLC）为98.7%。

1.2.5 精制

向500 mL的四口烧瓶中加入五氯柳胺粗品60 g和甲醇540 g，开启搅拌，升温回流至溶清，抽滤，滤液降温至50℃，加入0.6 g的亚硫酸氢钠，保温搅拌1 h，滴加100 mL的水，滴加完毕，降温至20℃，搅拌1 h，抽滤，滤饼用30 mL（甲醇/水=1：1）洗涤，抽干后在95℃下干燥，得到浅黄色固体55.8 g，收率为93.0%，熔点为209.1℃～ 209.5℃（文献值208.6℃～209.4℃），纯度（HPLC）为99.9%。1H NMR（DMSO-d6）:δ8.08（1H，d），7.33（1H，d），7.80（1H，s），12.0～9.0（2H，br，重水交换后消失）和10.32（1H，s，重水交换后消失）。元素分析：C:38.91%，H:1.35%，N:3.20%。MS：397.9[M-H]。

2 结论

本文以2，4-二氯-6-硝基苯酚为原料，依次通过催化加氢还原，与3，5，6-三氯水杨酸酰氯缩合，并在甲醇/水中加入还原性脱色剂精制得到成品，改进后的工艺具有以下几个优点：（1）自制的纳米Pd-Pt/C双金属催化剂用于2-氨基-4，6-二氯苯酚催化加氢还原，转化率达到100%，选择率达到99.89%，可以有效抑制催化加氢过程中脱氯反应的发生，脱氯杂质2-氨基-4-氯苯酚、2-氨基-6-氯苯酚或2-氨基苯酚均小于0.1%；（2）还原、氯化、酰化使用单一溶剂甲苯，便于回收套用。另外，催化加氢制备的2-氨基-4，6-二氯苯酚反应液，不需要进行浓缩、分层、析晶、干燥等后处理操作，可以直接用于粗品的制备，不仅简化了操作工序，节约了生产成本，还避免了后处理过程中氨基氧化副反应的发生；（3）精制时采用还原性脱色剂亚硫酸氢钠代替活性炭，克服传统活性碳脱色剂的弊端，精制出的成品外观较好，为浅黄色。（4）总收率由文献[2]报道的54.8%提高至89.6%。产品经检验符合EP 9.0质量标准。

[1]张吉丽，司鸿飞，李冰，等.五氯柳胺的研究进展[J].中国兽药杂志，2015，49（11）：65-69.

[2]刘祥宜，朱建民，张建峰，等.五氯柳胺的合成[J].浙江化工，2010，41（8）：11-12.

[3]毛建忠.纳米Pt/C催化剂的氯代硝基苯催化加氢性能的研究[D].杭州：浙江工业大学，2009.

[4]Sartori E.A preparation of oxalamide derivatives，useful as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1（PAI-1）：US，20050124667[P].2005-06-09.

Improved Synthesis of Oxyclozanide

WANG Xue-cheng，SU Wen-jie，LIU Xiang-yi，ZHU Jian-min
(Jiangsu Veterinary Antiparastics Engineering Research Center，Changzhou，Jiangsu 213127，China）

Oxyclozanide was prepared from 2，6-dichloro-4-nitrophenol via catalytic hydrogenation，condensation with 3，5，6-trichlorosalicylryl chloride，and finally purification by reductive decoloring agent in methanol.The overall yield of oxiconazole nitrate was increased from 54.8%to 89.6%，with a purity of 99.9%.The structures of the products were characterized by1H NMR、MS spectra and organic elemental analysis.

oxyclozanide；catalytic hydrogenation；2，4-dichlorophenol；3，5，6-trichlorosalicylic acid；anthelmintic

1006-4184（2017）5-0018-03

2017-01-06

“十二五”国家科技支撑计划项目－－新型动物专用化学药物的创制及产业化关键技术研究（2015BAD11B01）。

王学成（1979-），男，江苏常州人，硕士，从事抗寄生虫药物合成研究。E-mail:13814760945@139.com。