胸水腺苷脱氨酶对结核性胸膜炎诊断价值的Meta分析

马清光，李慧敏，李红英

(上海市宝山区大场医院 检验科，上海 200844)

·荟萃分析·

胸水腺苷脱氨酶对结核性胸膜炎诊断价值的Meta分析

马清光，李慧敏，李红英

(上海市宝山区大场医院 检验科，上海 200844)

目的 系统评价胸腔积液腺苷脱氨酶(ADA)对结核性胸腔积液的诊断价值。方法 通过计算机检索Pubmed，Embase、Medline、CochraneLibrary外文文献和万方医学、中国知网中文文献，全面收集胸水腺苷脱氨酶诊断结核性胸腔积液的相关研究，检索时限为2005年1月至2016年6月。由两位评价员分别独立筛选文献、提取资料和方法学评价后，采用Meta-Disc1.4软件进行Meta分析。结果 最终纳入23个研究，共3 312份病例。Meta分析结果表明，胸水ADA诊断结核性胸腔积液的敏感度(SEN)、 特异度(SPE)、 诊断优势比(DOR)的汇总值分别为SEN=0.876，95%CI=0.859～0.892、SPE=0.899，95%CI=0.885～0.912、似然比(LR)+=8.139， 95%CI=6.644～10.327，LR-=0.172，95%CI=0.133～0.222、DOR=72.29， 95%CI=44.771～116.75、曲线下面积(AUC)=0.9535。结论 胸腔积液ADA对结核性胸腔积液的临床诊断有较高的敏感度和特异度，胸腔积液ADA可作为诊断结核性胸腔积液的辅助指标，ADA的界限值方法是不同研究的异质性主要来源。

结核，胸膜；胸腔积液；腺苷脱氨酶；Meta分析

结核性胸膜炎是常见肺外结核表现，临床鉴别诊断较困难。在胸腔积液中很难找到结核分枝杆菌(MTB)，培养阳性率低。胸腔积液中腺苷脱氨酶(adenosinedeaminase，ADA)活性升高是诊断结核性胸膜炎的重要辅助指标，国内外相关研究中结核性胸膜炎多是通过病史、临床表现、影像学和胸腔积液检查或诊断性治疗反应来诊断，缺乏病因学或组织病理学证据[1-2]，而胸膜病理是诊断胸膜疾病的金标准；对照组多以恶性胸腔积液为对照，不符合统计学规范。已发表ADA荟萃分析报道，纳入中文文献较少，缺少异质性分析[3-4]。ADA检测尚无公认的标准检测方法，检测结果不一致性影响临床诊断价值[5]。为此，本研究分析近10年中、英文文献，以胸腔镜胸膜活检病理、病原学为诊断金标准，对照组为非结核性胸腔积液，重新评价胸腔积液ADA对结核性胸腔积液的鉴别诊断价值，以期为ADA在结核性胸膜炎患者临床应用进一步提供科学依据。

1 资料与方法

1.1 检索策略 计算机检索CochraneLibrary、EMbase、MEDLINE、CBM、CNKI、WanfangData和VIP数据库，查找有关胸水ADA对结核性胸膜炎的诊断价值的研究，检索时限均为2005年1月至2016年6月。中文检索词包括：结核性胸膜炎、结核性胸腔积液、胸水腺苷脱氨酶、诊断；英文检索词包括：tuberculouspleurisy，pleuraleffusion，adenosinedeaminase，ADA。以PubMed为例，其具体检索策略:①tuberculouspleurisies; ②adenosinedeaminase; ③pleuraleffusion; ④#1AND#2OR#3。

1.2 纳入标准 胸水ADA对结核性胸膜炎诊断性试验研究文献；结核性胸腔积液诊断金标准方法：胸膜病理活检发现肉芽肿性炎或干酪样坏死，抗酸染色阳性，痰或胸水涂片、培养查到抗酸杆菌甚至结核菌，诊断性抗结核治疗后全身症状缓解或胸水吸收、减少。 所有患者均符合上述诊断标准。观察指标有敏感度(SEN)、特异度(SPE)，可提取四格表数据。

1.3 排除标准 非胸水ADA对结核性胸膜炎诊断性试验研究文献，结核性胸腔积液诊断金标准方法无胸膜病理活检发现肉芽肿性炎或干酪样坏死，无法提取四格表数据等指标。

1.4 资料提取 由两位研究者按纳入排除标准筛选文献，并按设计好的资料提取表提取资料，最后交叉核对提取情况，如遇分歧，通过讨论协商解决。文献提取的内容包括：研究对象、研究地点、样本量、参考方法、检测方法、四格表数据等。

1.5 文献质量评价 两位研究者采用Cochrane协作网提供的诊断性研究系统评价纳入研究质量评价工具QUADAS14条[6]，对纳入研究进行评价。按“ 是” 、“否” 、 “不清楚” 3个判断标准进行评价计分，纳入文献总体质量较好。

1.6 统计学方法 应用Meta-Disc1.4软件完成，各研究结果间的异质性采用χ2检验，各研究间不存在统计学异质性(P>0.10，I2<50%)，采用固定效应模型进行Meta分析；反之则采用随机效应模型，并分析导致异质性的可能原因。对纳人研究采用ROC曲线分析，计算合并SEN、SPE和曲线下面积(AUC)，所有结果均用95%CI表示。

2 结 果

2.1 纳入文献特点及质量评价 共检出相关文献184篇，通过阅读文题、摘要初筛文献56篇，进一步阅读全文对比纳入标准和排除标准，最后纳入研究文献23篇。23个研究，共3 312例。研究组1 326例，对照组1 986例。纳入文献的总体质量较好，纳入文献概况及质量评价见表1。

表1 纳入研究基本特征

注：非结核组疾病谱(肿瘤、肺炎、肺栓塞、结缔组织病、漏出液、脓胸等)

24个研究中，Meta-Disc1.4软件输出的ROC平面散点图呈不典型“肩臂状”，Spearman相关系数=-0.209，P=0.338，提示SEN与1-SPE呈阴性相关，不存在阈值效应。对其他来源进行异质性检验，结果显示P=0.000，I2>70%，异质性较高，采用随机效应模型进行Meta分析，SEN=0.876，95%CI=0.859～0.892、SPE=0.899，95%CI=0.885～0.912、LR+=8.139， 95%CI=6.644～10.327，LR-=0.172，95%CI=0.133～0.222、DOR=72.299，95%CI=44.771～116.75、AUC=0.9535。见图1～3。2.2 异质性分析 采用研究的ADA临界值方法、文献质量、国家来源3个指标做Meta回归分析，根据P值大小按照逆方差权重法依次排除文献质量、国家来源的变量后，最后得出ADA临界值方法来源的P=0.003，诊断优势比(DOR)=0.31，95%CI=0.14～0.65。提示研究间异质性与纳入研究ADA临界值方法有关。2.3 中国和其他国家的亚组分析 分别对纳入研究中国研究14篇和其他国家研究9篇，进行亚组Meta分析，中国研究：P=0.000，I2=70.4%，SEN=0.890;P=0.053，I2=41.4%，SPE=0.909、AUC=0.9490; 其他国家研究：P=0.000，I2=79.0%，SEN=0.858，P=0.001，I2=71%，SPE=0.891、AUC=0.9585。异质性较高，结果显示敏感性、特异性均较高无明显改变。

图1 ADA诊断结核性胸腔积液的ROC曲线

图2 ADA诊断结核性胸腔积液敏感性Meta分析

图3 ADA诊断结核性胸腔积液特异性Meta分析

2.4ROC曲线法临界值亚组分析 7个研究用ROC曲线法确定临界值，Meta分析结果显示为：P=0.2680，I2=21.2%，SEN=0.865；P=0.2715，I2=20.7%，SPE=0.903，AUC=0.9360。异质性减低，SEN、SPE较高。

3 讨 论

本研究检索中、英文献，纳入23个研究，纳入研究对象3 312例。Meta分析结果表明，胸水ADA检测诊断结核性胸腔积液SEN87.6%、SPE89.9%，表明其漏诊率(12.4%)、误诊率(10.1%)，汇总DOR为72.3，ROC下面积AUC为0.9535，表明其诊断效能较高。

本研究结果与已报道文献荟萃分析比较[1，4]，胸水ADA对结核性胸腔积液诊断SEN、SPE一致，ROC曲线下面积代表的诊断效能均较高，但是纳入研究存在较高异质性。异质性分析表明，异质性与纳入研究的质量和国家无关，ADA的临界值取值方法是异质性重要来源，7个研究用ROC曲线法确定临界值，合并研究异质性较小。ADA的临界值方法有ROC曲线法、引用文献或试剂盒说明书方法等。ADA检测方法均为酶化学法，由于还没有统一ADA校准物，各家仪器、试剂品牌不同，会带来异质性影响。不同分析仪器、检测方法，针对不同应用人群，要经过参考值的验证评估，直接引用是不合适的。

研究发现问题。①结核性胸腔积液的诊断标准尚不统一，影响ADA诊断SEN，应以病原学和胸膜穿刺组织病理学做为结核性胸腔积液诊断金标准。②很多研究不是以非结核性胸腔积液为对照组，而是以肿瘤为对照组，也影响其诊断SPE。应该纳入肿瘤、肺炎、肺栓塞、结缔组织病、漏出液、炎性渗出液、脓胸等做为对照组，炎性渗出液或脓胸ADA水平升高较明显。③各个研究ADA临界值取值方法不统一，影响临床诊断价值。

综上所述，本系统评价结果显示胸水ADA检测对结核性胸腔积液的诊断有明确价值，可作为辅助诊断结核性胸腔积液的重要生化指标，科学合理的ADA临界值方法，对胸水ADA对结核性胸腔积液的鉴别诊断具有重要意义。

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Diagnosticvalueofadenosinedeaminaseofpleuraleffusionfortuberculouspleurisy:ameta-analysis

MaQingguang，LiHuimin，LiHongying

DepartmentsofLaboratoryMedicine，DachangHospitalinBaoshanRegionofShanghai，Shanghai200844，China

MaQingguang，Email:jyk1058@sina.com

ObjectiveTosystematicallyreviewthediagnosticvalueofadenosinedeaminase(ADA)ofpleuraleffusionfortuberculouspleurisy.MethodsWesearchedPubmed，Embase，Medline，CochraneLibrary，CNKI，CBMdiseandWanfangDatabase，comprehensivecollectionstudiesaboutthediagnosticvalueofADAfortuberculouspleurisyfromJan.2005toJun. 2016.Tworeviewersscreenedliteratureaccordingtotheinclusionandexclusioncriteria，extracteddata，andassessedthequalityofincludedstudies.Meta-Disc1.4wasusedtoconductthemeta-analysis.ResultsAtotalof23studies(3 312cases)werefinallyincluded.Theresultsofmeta-analysisshowedthatthevalueofpooledsensitivity，specificity，LR+，LR-，diagnosticoddsratio(DOR)wereSEN=0.876，95%CI=0.859-0.892；SPE=0.899，95%CI=0.885-0.912；LR+=8.139， 95%CI=6.644-10.327；LR-=0.172，95%CI=0.133-0.222；DOR=72.29， 95%CI=44.771-116.75；AUC=0.9535.ConclusionADAdeterminationisasensitiveandspecifictestforthediagnosisoftuberculouspleurisy.PleuraleffusionADAcanbeusedasanauxiliaryindicatorindiagnosisoftuberculouspleuraleffusion.

tuberculosis，pleural;pleuraleffusion;adenosinedeaminase;meta-analysis

马清光，Email:jyk1058@sina.com

R

A

1004-583X(2017)06-0523-05

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.06.017

2017-01-19 编辑:武峪峰