乳腺含有浸润性癌的恶性实体分叶型腺肌上皮瘤

陈卉娇，卫亚妮，景秋洋，步 宏，魏 兵

·专题读片会·

乳腺含有浸润性癌的恶性实体分叶型腺肌上皮瘤

陈卉娇，卫亚妮，景秋洋，步 宏，魏 兵

乳腺肿瘤；腺肌上皮瘤；读片会

1 临床资料

本例读片资料由四川大学华西医院病理科提供，通讯读片编号B10-3。

患者女性，37岁，发现右侧乳腺包块2年余，伴进行性长大半年。临床查体：右侧乳腺12点距乳头5 cm处扪及不规则包块，大小6 cm×5 cm，质硬，表面欠光滑，边界不清。挤压右侧乳头后见中央偏内侧单孔血性溢液。双侧腋窝及锁骨区未扪及肿大淋巴结。包块活检病理诊断考虑“恶性肿瘤”，遂行不保留乳头乳晕的右侧乳腺皮下单纯切除和右腋窝Ⅰ、Ⅱ水平淋巴结清扫。

眼观：带乳头和少许皮瓣的乳腺组织1个，大小14 cm×11 cm×1.2 cm。乳头直径1 cm，皮瓣面积4.7 cm×2.1 cm。距乳头4.5 cm、皮下0.5 cm的组织内见一肿物，大小3 cm×2 cm×1.5 cm，切面灰白色，实性，质韧，灶性区有囊腔形成。右腋窝Ⅰ、Ⅱ水平淋巴结19枚，直径0.3～2 cm，切面灰白色，实性。

镜检：肿瘤呈多结节状、分叶状生长，肿瘤周边部分病灶呈导管原位癌(ductal carcinoma in situ, DCIS)样形态，均匀散在分布或致密排列。导管样病变中可见腺上皮和肌上皮两种细胞成分。部分导管样病变的腺上皮呈伴顶浆分泌的柱状或多角形，形成腺管结构，主要位于病变周边区；肌上皮细胞体积较大、多角形，胞膜清晰，胞质丰富透明或淡红絮状染色，细胞核圆形、卵圆形或不规则形、中～高核级为主，染色质呈细颗粒状，可见1～2个红染核仁，核分裂象可见；肌上皮细胞实性增生，向周边推挤腺上皮成分(图1)。部分导管样病变中肌上皮显著增生，异型性较明显，核分裂象增多；其腺上皮成分多形成实性细胞团巢状，散布于肌上皮之间，不易识别(图2)。多数导管样病变中央可见粉刺样坏死。肿瘤中央和部分周边区域由大小不等的融合性结节状病变构成(图3)。病变结节具有分叶状轮廓，其周有不同程度的纤维组织增生包绕或胶原玻璃样变性(图4)。结节中央多见广泛坏死，坏死周围的肿瘤细胞与导管样病变相同，含腺上皮和肌上皮成分。腺上皮细胞形成大小不等、形态各异的腺管结构或实性细胞团巢状，散布于肿瘤内。部分腺上皮呈柱状细胞改变，有顶浆分泌和不同程度的细胞异型性，腺腔内可见坏死(图5)。部分结节状病变以实性增生的肌上皮细胞占优，其异型性较明显(图6)，可见突出的红染核仁，活跃区核分裂计数达5～17/10 HPF；部分肌上皮细胞间有粉染基膜样物质沉积；此区域腺上皮细胞呈多角形，胞质偏少、略红染，核有异型性，实性团巢状分布于肌上皮细胞间，有时与多角形肌上皮难以区分，需借助免疫组化染色。肿瘤周边局部区见多角形异型肿瘤细胞由结节状增生逐渐移行为不规则浸润性生长的肿瘤细胞团巢。部分浸润成分出现鳞状细胞化生伴团巢周梭形细胞增生(图7)。紧邻肿瘤主体可见经典型多结节状良性腺肌上皮瘤伴钙化(图8)。个别病灶中同时含有良、恶性两种病变成分。

本例提交全国乳腺疾病病理诊断研修班现场讨论，同时收集数字化切片的网络诊断意见。该例病理诊断的讨论主要围绕腺肌上皮瘤展开，诊断名称包括：(1)恶性腺肌上皮瘤；(2)具有恶性上皮和肌上皮成分的腺肌上皮瘤；(3)恶性腺肌上皮瘤伴浸润性癌；(4)小叶型腺肌上皮瘤，肌上皮成分恶变；(5)肌上皮癌；(6)化生性癌(向肌上皮分化为主)；(7)浸润性癌或恶性肿瘤，需做免疫组化染色明确诊断。

免疫表型：腺上皮成分PCK、CK7和CK5/6均阳性，S-100少量细胞阳性；肌上皮成分p63(图9)、SMA、Calponin、S-100和CK5/6均阳性，PCK和CK7部分细胞弱～中等阳性；浸润性癌PCK、CK7和CK5/6均阳性，p63部分细胞阳性。散在少量形态温和的柱状腺上皮细胞ER、PR均阳性，部分肿瘤细胞HER-2弱～中等膜染色，Ki-67增殖指数约20%。

2 结果

2.1 出片单位诊断 含有浸润性癌的恶性腺肌上皮瘤。

2.2 诊断依据 (1)肿瘤主体具有实体分叶型腺肌上皮肿瘤的结构模式；(2)肿瘤的肌上皮成分呈实性过度增生，细胞异型性较明显，部分区核分裂象易见，最多至17/10 HPF；(3)部分腺上皮成分有不同程度细胞异型性，腺腔内可见坏死；(4)导管样病变中出现粉刺样坏死，融合结节状病变中出现广泛中央性坏死；(5)紧邻肿瘤主体可见经典型多结节状良性腺肌上皮瘤，个别病灶中同时含有良、恶性两种病变成分；(6)肿瘤周边局部区有明确非特殊型浸润性癌形成伴鳞状细胞分化；(7)免疫组化染色证实肿瘤含有腺上皮和肌上皮两种细胞成分。

①②③④⑤⑥⑦⑧⑨

图1 导管样病变中有粉刺样坏死，其周多角形肌上皮细胞实性增生，向周边推挤腺管结构 图2 导管样病变中肌上皮显著增生，腺上皮成分难以识别 图3 多个导管样病变相互融合，形成结节状病灶 图4 融合性结节状病变具有分叶状轮廓，结节中央有广泛坏死，周围纤维组织增生包绕 图5 具有异型性的腺管伴管腔内坏死 图6 肿瘤性肌上皮胞质透明或淡红絮状染色，细胞核有异型性，可见核分裂象(箭头)，呈实体性增生 图7 浸润性癌伴鳞状细胞分化 图8 肿瘤主体(星号)周围有经典型良性腺肌上皮瘤(箭头) 图9 肌上皮成分p63呈阳性，腺上皮成分阴性，非生物素标记Multimer法

3 讨论

乳腺由腺上皮和肌上皮构成的经典型腺肌上皮瘤易识别，但具有特殊形态学或交界性/恶性改变的腺肌上皮肿瘤诊断困难。乳腺学组研修班和通讯读片协作组分享的近期病例中，此肿瘤数量增多，值得深入探讨以增进认识。

乳腺腺肌上皮肿瘤诊断的首要步骤是准确识别肿瘤的结构模式，既往文献中乳腺腺肌上皮瘤包含几种不同的组织学亚型。Tavassoli[1]将腺肌上皮瘤划分为梭形细胞型、小管型和分叶型，其分型原则同时考虑肿瘤的结构模式和细胞成分。Hayes[2]和WHO(2012)乳腺肿瘤分类[3]仅依据肿瘤结构将腺肌上皮瘤分为乳头状型、小管型、分叶型和混合型。McLaren等[4-5]的分型体系包括乳头状、小管状和实体状亚型，其实体状亚型类似于Tavassoli提出的分叶型。根据笔者对本单位乳腺腺肌上皮瘤的回顾，结合前述各种分类、Rosen乳腺病理学[6]和既往文献，腺肌上皮瘤可以按照肿瘤结构模式分为乳头状瘤型、腺病型、实体分叶型和混合型，其肌上皮成分包括多角形细胞和梭形细胞两种(肌上皮形态不影响分类)。多角形肌上皮细胞的胞质可透明或红染嗜酸性。梭形肌上皮细胞的胞质多呈嗜酸性、量多少不等，胞质少者则凸显梭形细胞核，胞质丰富者可呈“肌样”外观。乳头状瘤型腺肌上皮瘤与导管内乳头状瘤(腺管/管状结构为主型)相似，单发或多结节状，瘤周可见导管壁样结构甚至假浸润现象，瘤内多能查见数量不等的真性乳头状结构。腺病型腺肌上皮瘤与结节状腺病相似，肿瘤主体周围常常见体积较小的卫星病灶，部分病例类似于融合中的多个腺病小叶。乳头状瘤型和腺病型腺肌上皮瘤与经典导管内乳头状瘤和结节状腺病的区别在于腺肌上皮瘤中肌上皮成分明显，HE切片易识别，通常与腺上皮成分均匀交织分布。乳头状瘤型和腺病型腺肌上皮瘤的肌上皮细胞均可呈多角形或梭形。当肌上皮细胞呈多角形时，肌上皮与管状腺上皮即呈“小管型腺肌上皮瘤”形态。腺肌上皮瘤的肌上皮成分可不同程度增生，导致腺上皮成分的均匀性或不规则性减少，甚至出现局部腺上皮消失。

当肿瘤中肌上皮弥漫过度增生、将腺上皮挤压成实体团巢状，并推挤腺管结构向肿瘤周边聚集时，可诊断实体分叶型腺肌上皮瘤[1]。WHO(2012)乳腺肿瘤分类[3]指出多数腺肌上皮瘤具有分叶状结构，包括乳头状瘤型和腺病型。因此将Tavassoli提出的分叶型腺肌上皮瘤命名为实体分叶型腺肌上皮瘤，可更好地体现该亚型中肌上皮细胞实体性过度增生的特点，同时避免与其它亚型混淆。Tavassoli报道的12例分叶型腺肌上皮瘤，其组织学改变如下[1]：(1)胞质透明、嗜酸或浆细胞样的肌上皮增生形成实体团、巢状，腺上皮成分被挤压变形；(2)多数肿瘤有完整或不完整的纤维包膜，不同厚度的纤维分隔将肿瘤分割成大小不等的团、巢状或小叶状，4例肿瘤的主病灶周围形成卫星结节；(3)各肿瘤团、巢外观取决于其内肌上皮的增生程度和细胞形态；(4)肌上皮细胞的核分裂象一般不超过1～2/10 HPF，但也有肿瘤超过10/10 HPF；(5)多数病例出现玻璃样退变，特别是肿瘤中央区，5例肿瘤有广泛中央性坏死，7例肿瘤有钙化。根据笔者经验，实体分叶型腺肌上皮瘤的组织学良、恶性均可。本例读片的肿瘤主体具有实体分叶型腺肌上皮瘤的结构特点，同时达到恶性腺肌上皮瘤的诊断标准。相对于常见的乳头状瘤型和腺病型，实体分叶型腺肌上皮瘤少见，目前乳腺学组研修班和通讯读片病例库中仅有3例。通讯读片编号B7-4病例也是恶性实体分叶型腺肌上皮瘤，57家医学单位返回的意见中仅6家诊断正确。熟悉各亚型腺肌上皮瘤的结构模式和组织学要点，特别是肌上皮细胞增生导致的形态学变异，有助于准确诊断乳腺腺肌上皮瘤。

乳腺腺肌上皮肿瘤诊断需明确腺肌上皮瘤的良、恶性质。目前，需要运用一组病理学指标来确诊恶性腺肌上皮瘤。Tavassoli在美国陆军病理研究所(AFIP)乳腺病理学分册中提出的恶性诊断标准较为实用[7]，具体指标包括：(1)腺肌上皮瘤中肌上皮成分过度增生；(2)显著的细胞异型性；(3)细胞呈高增殖活性，核分裂象>3/10 HPF；(4)浸润周围乳腺组织；(5)病灶中存在作为基础性病变的良性腺肌上皮瘤或良性病变区域。Rosen乳腺病理学同样强调上述(1)～(4)项诊断要点，同时提出腺肌上皮瘤的恶性证据还包括肿瘤性坏死，且腺上皮成分也可出现上述改变[6]。WHO(2012)乳腺肿瘤分类对腺肌上皮瘤恶性成分的描述是“通常表现为浸润性生长、显著细胞异型性和高分裂活性、可伴坏死”；与单纯的恶性肌上皮瘤/肌上皮癌鉴别时，恶性腺肌上皮瘤存在良性腺肌上皮瘤背景[3]。WHO(2012)乳腺肿瘤分类未对恶性成分的核分裂计数进行界定，仅提出良性腺肌上皮瘤的核分裂活性通常较低(<2/10 HPF)。笔者认为对于腺肌上皮瘤中出现的导管上皮不典型增生和DCIS，按传统导管上皮增生的判读标准进行诊断较为合适，此时不一定依赖细胞异型性和核分裂计数(如低核级DCIS)。腺肌上皮瘤的恶性成分可为局灶改变，也可以较为广泛。需要注意的是，目前乳腺恶性腺肌上皮瘤的诊断标准并未完全统一，如核分裂临界值可以≥3/10 HPF、>5/10 HPF或>2/10 HPF，有研究将促纤维增生间质反应作为恶性诊断指标。同时，有学者提出良、恶性腺肌上皮瘤的鉴别最好依据肿瘤的生物学行为，其形态学并不完全可靠。Nadelman等[8]曾报道2例乳腺“良性”腺肌上皮瘤发生多灶性肺脏转移，转移灶组织学与原发灶相似，缺乏恶性证据。据此Nadelman等[8]提出所有呈良性组织学改变的腺肌上皮瘤可考虑归入“恶性潜能未定”。尽管腺肌上皮瘤形态学不能准确预测每个肿瘤的生物学行为，但Nadelman报道的病例非常少见(类似于良性转移性平滑肌瘤)，多数形态温和的腺肌上皮瘤临床过程为良性，可通过外科完整切除治愈。日常工作中遇到此组肿瘤时，适合根据Lakhani等[3，6-7]提出的标准进行病理诊断。

诊断乳腺恶性腺肌上皮瘤并非需满足前述所有的形态学指标。肿瘤性坏死并不见于每个恶性病例，良性腺肌上皮瘤也可出现较大范围坏死。文献报道伴DCIS的腺肌上皮瘤缺乏浸润生长模式[9]。恶性腺肌上皮瘤的核分裂象可低于3/10 HPF。因此，乳腺腺肌上皮肿瘤的病理诊断需结合前述各项指标综合判定，不能单纯依赖某一项指标。根据笔者经验，Tavassoli标准中的第1～3条和第5条诊断指标尤其重要。当腺肌上皮瘤仅出现细胞异型性和(或)核分裂活跃而非全部指标时，可诊断Rosen提出的非典型腺肌上皮瘤[6]。非典型腺肌上皮瘤的肌上皮细胞可出现核增大、深染、核分裂象增多(4～5/10 HPF)、局灶核多形性、偶有多核细胞；腺上皮成分可表现为不典型大汗腺细胞或核分裂象增多。笔者曾遇到腺上皮成分之核分裂象达4～10/10 HPF的“良性”腺肌上皮瘤。非典型腺肌上皮瘤的临床意义尚不清楚。Nadelman等[8]报道的转移性“良性”腺肌上皮瘤，其核分裂计数平均为3/10 HPF，可认为具有“非典型”特征。有学者就是否使用“交界性腺肌上皮瘤”的名称进行探讨[4]。肿瘤的生物学行为需要长期随访，其对肿瘤的初始诊断缺少帮助。

确诊恶性腺肌上皮瘤后，病理医师需划分恶性成分的组织学类型。根据WHO(2012)乳腺肿瘤分类[3]，腺肌上皮瘤的癌成分可起源于腺上皮或肌上皮，或者两种上皮同时呈现癌的特征。文献报道腺上皮起源的癌类型包括非特殊型浸润性癌、腺样囊性癌、化生性癌(如鳞状细胞癌、低级别腺鳞癌、基质分泌型癌)和未分化癌；肌上皮起源的癌为肌上皮癌；两者同时恶变者命名为上皮-肌上皮癌。文献报道中尚有起源于腺肌上皮瘤的肉瘤，如平滑肌肉瘤、骨肉瘤和血管肉瘤等。恶性成分的出现使得腺肌上皮肿瘤的形态学多样化、复杂化，导致诊断难度增加。值得注意的是，WHO(2012)乳腺肿瘤分类中伴癌的腺肌上皮瘤的ICD-O编码统一为8983/3[3]。如果腺肌上皮瘤伴发DCIS或肌上皮成分原位恶变，其ICD-O适于编码为“2”。此时肿瘤保留良性腺肌上皮瘤非浸润的结构轮廓，至少病变周缘存留形态温和、通常呈扁平形的固有肌上皮层。明确腺肌上皮瘤的癌成分是原位或浸润，有助于为患者制定准确的治疗策略，尽管伴发原位癌者少见。

4 小结

本文介绍1例含有浸润性癌的恶性实体分叶型腺肌上皮瘤，同时重点讨论了腺肌上皮瘤的组织学亚型和恶性腺肌上皮瘤的诊断标准。乳腺恶性腺肌上皮瘤的预后与恶性成分的类型、级别和肿瘤大小等相关，局部复发和转移常见。恶性腺肌上皮瘤极少累及腋窝淋巴结，以肺脏转移为主。Rosen建议根据恶性成分的组织学类型、分级和分期确定患者的治疗方案[6]。目前，尚无确切证据提示放、化疗对恶性腺肌上皮瘤具有治疗效果[3]，需进一步分析。

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时间：2017-3-16 14:23

http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1073.R.20170316.1423.015.html

四川大学华西医院病理科，成都 610041

陈卉娇，女，讲师 魏 兵，男，副主任医师，通讯作者。Tel:(028)85423846，E-mail: 2376049840@qq.com

737.9

B

1001-7399(2017)03-0303-04

10.13315/j.cnki.cjcep.2017.03.015

接受日期：2017-02-13