重组人白细胞介素11对非小细胞肺癌患者转移和生存的影响

彭娜　康马飞　何少忠　刘秀丽

[摘要] 目的 观察重组人白细胞介素11（rhIL-11）对非小细胞肺癌（NSCLC）转移和生存的影响。 方法 回顾性分析比较2012年6月～2015年6月120例NSCLC患者化疗过程中使用与不使用rhIL-11的患者的肿瘤远处转移发生率、发生转移时间、肿瘤进展时间（TTP）和总生存期（OS）的差异。 结果 使用rhIL-11的患者60例（A组），未使用的患者60例（B组）。治疗6个月后肿瘤转移率比较：A组、B组为80.0%、63.3%，P=0.043。发生转移时间比较：A组、B组为（5.3±1.3）个月、（5.8±1.2）个月，P=0.026。TTP比较：A组、B组为（4.1±0.8）个月、（4.7±0.8）个月，P=0.000；OS：A组（9.7±0.5）个月，B组（9.9±0.3）个月，两组OS比较，无统计学差异（P=0.053）。 结论 rhIL-11可能促进NSCLC转移。

[关键词] 肺肿瘤/非小细胞肺癌；重组人白细胞介素11；转移；预后

[中图分类号] R734.2 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2017）11-0050-03

Effect of recombinant human interleukin 11（rhIL-11） on metastasis and survival of patients with non-small cell lung cancer （NSCLC）

PENG Na KANG Mafei HE Shaozhong LIU Xiuli

Department of Medical Oncology， the Affiliated Hospital of Guilin Medical College， Guilin 541001， China

[Abstract] Objective To investigate the effect of recombinant human interleukin 11（rhIL-11） on metastasis and survival of patients with non-small cell lung cancer（NSCLC）. Methods Total of 120 patients with NSCLC patients from June 2012 to June 2015 were retrospectively analyzed and the differences of rate of metastasis， time of metastasis， time to progression （TTP） and the overall survival （OS） between patients treated with and did not with rhIL-11 were compared. Results There were 60 patients who treated with rhIL-11（group A） and 60 patients did not treat with rhIL-11（group B）. The rate of metastasis 6 months after starting treatment were 80.0% and 63.3%， P=0.043， and the time of metastasis was （5.3±1.3） months and（5.8±1.2） months， P=0.026， and the time of progresson（TTP） was （4.1±0.8） months and （4.7±0.8） months， P=0.000，respectively in group A and group B. The overall survival （OS） was （9.7±0.5） months in group A and（9.9±0.3） months in group B， there was no statistic difference （P=0.053）. Conclusion The finding suggests that rhIL-11 may promote metastasis of NSCLC.

[Key words] Lung neoplasmas/NSCLC； rhIL-11； Metastasis； Prognosis

近年來的研究显示，白细胞介素11（IL-11）过表达与肿瘤的发生、发展和转移相关，在许多恶性肿瘤中显著升高，考虑其为致肿瘤发生和转移的最重要细胞因子之一[1]。目前国内外对外源性IL-11是否促进肿瘤发展和转移的研究报道较少。本研究回顾性分析了60例化疗过程中使用重组人白细胞介素11（rhIL-11）升血小板治疗非小细胞肺癌（NSCLC）患者的肿瘤转移发生率、发生转移时间、肿瘤进展时间（TTP）和总生存期（OS），并与分期相同的60例未使用过rhIL-11的患者比较，从而探讨临床中使用rhIL-11影响患者预后的可能性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集本院2012年6月～2015年6月收治的经细胞学或组织学确诊的初治或复治的化疗过程中曾出现血小板减少并使用rhIL-11 治疗的NSCLC患者作为观察组（A组），同时，寻找病理、分期和化疗方案相同、年龄和体能状态评分（PS评分）及其他因素相近的未使用过rhIL-11治疗的患者作为对照组（B组）。每组60例[ⅢB期（T3-4N2M0）6例，ⅢB期（T1-4N3M0）30例，Ⅳa期（T1-4N2-3M1a）24例[2]，腺癌48例，鳞状细胞癌12例]。A、B两组共120例。记录所有患者的TTP（判断肿瘤进展的标准为RECIST1.1标准）和OS。如果有远处转移的患者，则记录出现远处转移的时间。纳入标准：（1）PS评分按ECOG标准为0～2分。（2）有可测量病灶。（3）预计生存期≥3个月。（4）血红蛋白≥95 g/L；白细胞≥4.0×109/L；血小板≥100×109/L。血清肌酐<正常上限的1.5倍。ALT、AST≤2.5倍正常值上限，血清总胆红素≤1.5倍正常值上限。排除标准：（1）有脑转移者。（2）PS评分3分以上者。

1.2 治疗方法

按NCCN指南，A、B两组的肺腺癌治疗首选培美曲塞（德州德药有限公司，国药准字：H20080230，规格：200 mg/支）500 mg/m2，d1，联合卡铂（齐鲁制药有限公司，国药准字H20020180，规格：100 mg/支）AUC 6，d1，q21d。肺鳞状细胞癌治疗首选吉西他滨（江苏豪森制药有限公司，国药准字H20030104，规格：200 mg/支）1000 mg/m2，d1、8，联合卡铂，AUC 6，d1，q21d。A组给予rhIL-11（齐鲁制药有限公司，国药准字S20053046，规格：1.5 mg/支）50 μg/kg体重，每日1次，至血小板计数≥100×109/L以上停药。B组不予rhIL-11治疗。

1.3 统计学方法

使用SPSS 19.0统计学软件完成统计分析，计量资料用（x±s）表示，两组比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。两组间TTP的比较用t检验，生存期用Kaplan-Meier法估计，生存曲线的比较用Log-rank检验。

2 结果

2.1 两组远处率、转移时间、TTP和OS比较

使用rhIL-11者（A组）与未使用rhIL-11者（B组）远处转移率分别为80.0%（48/60）和 63.3%（38/60），χ2=4.104，P=0.043，提示使用rhIL-11者的远处转移显著高于未使用者。使用rhIL-11者的远处转移时间显著早于未使用rhIL-11者，TTP显著早于未使用rhIL-11者。使用与未使用rhIL-11患者的OS无显著差异。见表1。

2.2 两组生存曲线比较

见图1。

3 讨论

IL-11由Paul于1990年发现，1991年在美国基因克隆成功并转入大肠杆菌中成功表达。IL-11是细胞因子IL-6家族中的成员之一，是骨髓基质细胞产生的一种多效性的细胞因子，主要生物学活性是参与造血调控，支持和控制定向造血干细胞的增殖和分化，可刺激造血细胞（巨核细胞、粒系细胞、红系细胞）的成熟分化，具有明显的促进造血作用，此外，IL-11還参与骨、神经发生和其他组织的生长[3]。

然而，越来越多的研究显示，IL-11在肿瘤的发展和转移中起重要作用。IL-11刺激肿瘤细胞增殖、血管生成和远处转移[4-6]。IL-11通过激活STAT3信号通路促进癌转移[7，8]，转移机制可能与上皮间质转化（EMT）有关。许多与IL-11相关的信号通路激活，如HIF-1α诱导IL-11分泌增加，通过PI3K/Akt/GSK3β途径[9]、miRNA-206/TWF1/MKL1-SRF/IL-11信号途径[10]等，可增强EMT，促进转移。

有研究认为，IL-11受体蛋白水解作为启动和控制IL-11信号通路的开关[11]。抑制IL-11受体α可抑制STAT3的激活，从而抑制EMT[12]。故认为抑制IL-11信号途径可能是治疗肿瘤转移的方法[13]。总之，基础研究结果提示IL-11可能通过激活各种信号通路，促进EMT而使肿瘤转移。

临床研究显示，肾透明细胞癌组织中，IL-11高表达是独立的不良预后因素[14]。分期越晚，胃腺癌的IL-11表达越高，认为IL-11是胃癌侵袭和预后的指标[15]。乳腺癌骨转移的患者IL-11表达显著高于无骨转移者，IL-11高表达的骨转移患者的生存期显著短于IL-11低表达的骨转移患者[16]。IL-11高表达是独立的预后因素[14]。这些研究均从临床角度提示了IL-11促进肿瘤转移的可能性。

上述基础和临床研究均提示，IL-11可促进肿瘤转移，那么，临床中使用rhIL-11是否有促进肿瘤发展和转移的可能性呢？本研究结果提示，使用rhIL-11的NSCLC患者6个月内出现转移的机率显著高于未使用者，出现转移的时间明显提前，TTP显著短于未使用者，可能是rhIL-11促进肿瘤细胞侵袭和转移所致。OS没有差异，提示使用rhIL-11可能不影响患者的总生存时间，但也可能与进展后的每个患者的后续治疗不同而不能准确判断OS有关。总之，肺癌患者的TTP和OS影响因素很多，要得出较肯定的结论，还需要前瞻性的临床研究和多因素相关分析。

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（收稿日期：2017-02-23）