抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎合并肾脏损害的临床分析

张 艳，李 博，2，侯 立，郑亚莉，2

·论 著·

抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎合并肾脏损害的临床分析

张 艳1，李 博1，2，侯 立1，郑亚莉1，2

目的 分析抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎(AAV)合并肾脏损害的临床特点，为其诊断提供新的临床思路。方法 回顾性分析确诊的35例AAV合并肾脏损害患者的资料，以肌酐水平分为2组，肌酐≤450 μmol/L组和肌酐>450 μmol/L组，比较2组间临床资料的差异。结果 肌酐>450 μmol/L组胸水及消化道病变的发生率均高于肌酐≤450 μmol/L组，差异有统计学意义(P<0.05)；肌酐>450 μmol/L组尿素氮、尿酸、血β2-MG、血沉水平及血尿程度均高于肌酐≤450 μmol/L组，差异有统计学意义(P<0.05)；而血红细胞水平则低于肌酐≤450 μmol/L组，差异有统计学意义(P<0.05)。35例AAV患者，肾脏缩小5例(14.29%)，肺部主要CT表现为肺间质改变19例(54.29%)。35例AAV患者，27例(77.14%)接受糖皮质激素治疗，5例(14.29%)使用糖皮质激素联合环磷酰胺治疗；经治疗，30例好转出院，1例临床治愈，2例死亡。结论 AAV临床表现为多系统损害，血尿、蛋白尿、血肌酐升高是AAV重要的肾脏损害表现，尿素氮、尿酸、血β2-MG、血沉水平及血尿程度均可提示AAV患者肾功能损伤程度。

抗中性粒细胞胞浆抗体；血管炎；肾脏损害；血尿

抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关性血管炎(AAV)，是以血管壁炎症和纤维素样坏死为病理特征的一组累及全身多系统的自身免疫性疾病，病变包括显微镜下多血管炎(MPA)、肉芽肿性多血管炎 (GPA)、嗜酸性肉芽肿性多血管炎 (EGPA)。AAV常累及肾脏，包括活动性病变和慢性病变，其中慢性病变损害是不可逆的[1]，包括纤维性新月体、球性硬化、间质纤维化、小动脉增厚、玻璃样变性等，往往提示AASV 肾损伤病情严重，预后较差。本文通过对35例AAV患者临床特点进行分析，寻找AAV肾脏受累相对特异的临床线索，进行早期诊断和治疗，以改善AAV患者的预后。

1 资料与方法

1.1 一般资料：回顾性分析2011年12月-2015年12月在宁夏人民医院肾脏内科住院确诊为ANCA相关性血管炎的患者共35例。AAV诊断依据2012年国际Chapel Hill血管炎会议确定的AAV诊断标准。排除标准：继发性血管炎，包括系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、过敏性紫癜、药物、感染等引起的小血管炎。肾脏受累定义为血尿(尿沉渣检查每高倍镜视野红细胞超过3个)、蛋白尿(每日尿蛋白定量超过150 mg或尿蛋白定性试验阳性)、血肌酐升高。所有患者均采用酶联免疫吸附法(ELISA)进行ANCA检测。肾穿刺活检组织均行光镜、电镜及免疫荧光检查。

1.2 分组：35例AAV患者以肌酐(Scr)水平分为2组，Scr≤450 μmol/L组，Scr>450 μmol/L组，比较2组患者临床表现和实验室检查等方面的差异。

1.3 观察指标：收集及分析35例AAV患者的临床表现(发热、乏力、肌痛、呼吸困难、咳嗽咳痰、咯血或痰中带血、皮肤病变、骨关节病变、消化系统病变、周围神经病变、耳鼻喉病变等)、实验室检查(血尿、蛋白尿、血肌酐、尿素氮、血β2-MG、D-二聚体、血沉、超敏-C反应蛋白、血红细胞、血白细胞、血小板、血红蛋白、白蛋白、ANCA等)、影像学检查(腹部B超、胸部CT等)、治疗及预后等情况。

2 结果

2.1 一般资料：35例AAV患者中，男性18例，女性17例；年龄37～84岁，平均(62.69±12.77)岁；起病至确诊时间3～23个月。16例(45.71%)存在基础疾病，其中高血压15例(42.86%)，糖尿病3例(8.57%)，冠心病3例(8.57%)。Scr≤450 μmol/L组19例(54.29%)，>450 μmol/L组16例(45.71%)，2组患者性别、年龄比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.2 临床表现：35例AAV患者均有肾脏受累，以肉眼血尿起病3例(8.57%)，以少尿(或无尿)2例(5.71%)、泡沫尿3例(8.57%)。Scr>450 μmol/L组胸水及消化道病变的发生率均高于肌酐≤450 μmol/L组，差异有统计学意义(P<0.05)。2组患者多系统受累临床表现比较，见表1-表2。

表1 2组患者多系统受累临床表现比较[n(%)]

表2 2组患者多系统受累临床表现比较[n(%)]

2.3 实验室检查：35例AAV患者ANCA均为阳性，其中MPO-ANCA阳性23例(65.71%)，PR3-ANCA阳性9例(25.71%)，两者均阳性者3例(8.57%)。35例AAV中表现为血尿26例(74.29%)，蛋白尿27例(77.14%)，Scr升高25例(71.43%)。Scr>450 μmol/L组尿素氮、尿酸、血β2-MG、血沉水平及血尿程度均高于Scr≤450 μmol/L组，差异有统计学意义(P<0.05)；而血红细胞水平则低于Scr≤450 μmol/L组，差异有统计学意义(P<0.05)。2组实验室检查各指标比较，见表3。

表3 2组患者实验室检查各项指标比较

2.4 影像学检查：35例AAV患者肾脏超声示肾脏缩小5例(14.29%)，呈现双肾弥漫性病变。胸部CT检查情况，肺间质改变19例(54.29%)，胸腔积液14例(40.00%)，肺部炎症13例(37.14%)，肺结节影10例(28.57%)，肺结核5例(14.29%)，肺大疱3例(8.57%)，支气管扩张3例(8.57%)，肺出血肾炎综合征1例(2.86%)。

2.5 治疗与转归：35例AAV患者中有27例(77.14%)接受糖皮质激素治疗，6例(17.14%)单独使用糖皮质激素冲击治疗(甲泼尼龙30～80 mg，1～20 d)，6例(17.14%)单用口服糖皮质激素治疗(醋酸泼尼松10～50 mg，1次/d；或甲泼尼龙6～20 mg，1次/d)，10例(28.57%)使用糖皮质激素冲击加口服治疗，5例(14.29%)使用糖皮质激素联合环磷酰胺治疗，5例(14.29%)进行血液透析治疗，2例确诊后拒绝治疗自动出院。经治疗，30例好转出院，1例临床治愈，2例死亡，分别死于脑出血和感染性休克。

3 讨论

ANCA是针对中性粒细胞颗粒成分和单核细胞溶酶体的自身抗体。根据间接免疫荧光的着染部位不同分为胞浆型(c-ANCA)和核周型(p-ANCA)。ANCA检测采用ELISA测定方法，其中c-ANCA阳性者在ELISA测定时往往呈PR3抗体阳性，即PR3-ANCA阳性，特异性PR3抗体为韦格纳肉芽肿[WG，现称肉芽肿性多血管炎(GPA)]的标志性抗体；p-ANCA阳性者在ELISA测定时往往呈MPO抗体阳性，即MPO-ANCA阳性，主要与显微多动脉炎(MPA)、坏死性新月体性肾小球肾炎(NCGN)和变应性肉芽肿性血管炎(CSS)相关。ANCA 的流行病学研究显示，欧洲人以 GPA 较常见，而中国等非欧洲裔人群中则以 MPA 更为多见[2]。ANCA是系统性血管炎诊断的一个众所周知的工具，其抗原的特异性是反映病情活动和评估预后的标志物，在AAV的诊断中占有绝对地位。其中PR3-ANCA与高死亡率相关，与MPO-ANCA相比，复发率更高，肾功能恶化进展更快[3]。我国AAV的突出特点是血清ANCA多识别MPO，其中多数为MPA，即使临床上诊断为GPA者，其ANCA识别MPO者也达半数以上[4]。35例AAV患者MPO-ANCA、PR3-ANCA阳性比例为26∶12，这与我国AAV特点相符，多数患者预后尚可；死亡病例中1例为PR3-ANCA阳性，考虑其死亡可能与PR3-ANCA阳性加速肾功能进展有关。

ANCA相关性血管炎可见于各年龄组，但多发于50岁以上中老年男性患者，35例患者平均发病年龄为(62.69±12.77)岁，男女比例为18∶17，与国内外研究[5]相符。AAV起病隐匿，几乎可以累及全身各个器官系统，肾脏是最常见的受累器官，Paolini[6]等报道87%累及肾脏。本研究35例AAV患者100%有肾脏受累，临床上表现为程度不一的血尿、蛋白尿及Scr水平升高，5例(14.29%)有不同程度的弥漫性肾脏缩小。肾脏受累称之为AAV 相关性肾炎，典型病理表现为免疫复合物损害，严重时可表现为新月体性肾炎[7]，提示肾功能下降进展迅速、预后凶险，如不及时治疗可迅速进展到终末期肾脏病。本文中有2例病理资料完整患者的肾穿结果有新月体形成，其中1例诊断为新月体肾炎，起病凶险，进展快，短期内进入终末期肾病，维持性透析治疗。因此，AAV累积肾脏时，应尽早行肾活检，早期诊断、早期治疗可望提高临床缓解率。

肺脏亦是ANCA相关性血管炎常见受累器官，本研究有27例(77.14%)累积肺，其中肺间质改变19例(54.29%)。肺部受累通常发生在早期MPA，并成为MPA的第一表现，抗MPO相关MPA在疾病的临床期肺部受累率最高，易患出血性肺泡炎，是肺间质纤维化的结果[8]，预后很差，环磷酰胺治疗可能改善预后[9]。随着肾功能进展低蛋白血症加重，胸膜毛细血管内胶体渗透压降低，产生胸腔漏出液，胸腔积液的发生率明显升高；再者，随着肾功能进展而消化道病变的发生率增高，本研究主要表现为恶心、呕吐、纳差、腹胀等。此外，AAV还可表现为发热、乏力、关节肌肉疼痛、皮肤病变、耳鼻喉病变及周围神经病变等非特异性症状，均应引起足够重视。

实验室检查，在AAV患者中，尿素氮、尿酸、血β2-MG水平升高与肾功能进展有关，且肾功能受损越严重，尿素氮、尿酸、血β2-MG水平升高愈明显，特别是对于尿毒症患者，尿素氮增高程度一般与病情严重性一致，但在反映早期肾小球滤过功能损伤，尿酸和血β2-MG均较血Scr灵敏。血沉是目前临床工作中常用的判定自身免疫性疾病活动度的指标，本研究表明随着肾功能进展病情活动加重，随着肾功能进展基底膜变薄，血尿程度亦加重。

AAV治疗分为初始治疗、维持治疗和复发治疗，初始治疗即应用糖皮质激素联合细胞毒性药物(特别是环磷酰胺或利妥昔单抗)，对于重症患者可采取大剂量甲泼尼龙冲击和(或)血浆置换治疗；维持治疗主要是长期应用免疫抑制剂(如硫唑嘌呤或吗替麦考酚酯等)；复发治疗即根据其复发程度适当地增加糖皮质激素和(或)免疫抑制剂的剂量，严重者则需要重新应用初始治疗[10]。35例AAV患者有6例单独使用糖皮质激素冲击治疗，5例患者使用激素联合免疫抑制剂治疗，预后尚可。大剂量糖皮质激素和 CTX是感染的独立危险因素，本组其中1例患者死于感染性休克，考虑可能与使用大剂量糖皮质激素冲击治疗有一定关系。在MEPEX试验中指出，严重的ANCA相关性血管炎早期行血浆置换可改善预后[11]。

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Clinical analysis of ANCA associated vasculitis with kidney damage

ZHANGYan1,LIBo1，2,HOULi1,ZHENGYali1，2.

1.TheFirstClinicalMedicalCollegeofNorthwestUniversityforNationalities,Yinchuan750002,China；2.DepartmentofNephrology,NingxiaPeople’sHospital,Yinchuan750002,China

Correspondingouther:ZHENGYali,Email:yalinew@yahoo.com

Objective To analyze the clinical characteristics of antineutrophil cytoplasm antibodies (ANCA) associated vasculitis with kidney damage and provide a new insight for the diagnosis.Methods 35 cases of ANCA associated vasculitis with kidney damage were retrospectively analyzed.The patients were divided into two groups according the serum creatinine (Scr) levels: Scr≤450 μmol/L group (n=19) and Scr>450 μmol/L group (n=16).The clinical manifestations were compared between the two groups.Results The pleural effusion and digestive tract disease incidence in the group of Scr>450 μmol/L were significantly higher than that in the Scr≤450 μmol/L group (P<0.05).The blood urea nitrogen (BUN),uric acid (UA),blood β β2-MG,erythrocyte sedimentation rate (ESR) and the degree of hematuria in the Scr>450 μmol/L group were significantly higher than that in the Scr≤450 μmol/L group (P<0.05),but the red blood cell level was opposite between above two groups (P<0.05).Five of them had kidney shrinks (14.29%),19 of them had pulmonary interstitial damages (54.29%).There were 27 cases (77.14%) accepted the glucocorticoid treatment,and 5 cases (14.29%) used corticosteroids and cyclophosphamide therapy.After treatment,30 cases were improved and discharged,one case was cured,and two cases were died.Conclusion All patients with ANCA associated vasculitis have the clinical manifestations of multi-system damage.And hematuria,proteinuria,and increased serum creatinine are important biomarkers for the kidney damage.BUN,UA,blood β2-MG,ESR and the degree of hematuria are the predictors for the progress of renal function in patients with AAV.

Antineutrophilcytoplasmantibodies；Vasculitis；Kidneydamage；Hematuria

10.13621/j.1001-5949.2017.03.0200

国家自然科学基金资助项目(81460161)；宁夏自然科学基金资助项目(NZ15191)

1.西北民族大学第一临床医学院，宁夏 银川 750002 2.宁夏人民医院肾脏内科，宁夏，银川 750002

张艳(1990-)，女，山东籍，在读硕士研究生，主要从事慢性肾脏病研究方向。

郑亚莉，Email ：yalinew@yahoo.com

http://kns.cnki.net/kcms/detail/64.1008.R.20170313.0934.006.html

R593

A

2016-11-03 [责任编辑]王凯荣