曲安奈德联合雷珠单抗治疗对糖尿病性黄斑水肿患者血清VEGF、IL-6、IL-8 水平的影响

姬明利，赵奎卿

糖尿病性黄斑水肿 （diabetic macular edema,DME）是糖尿病引发的黄斑中心细胞外液聚集导致的视网膜增厚或硬性渗出沉积，是糖尿病患者视力受损的常见原因[1-2]。近年来，DME发病率和致盲率明显上升，已成为我国及西方发达国家主要致盲眼病之一[3]。目前治疗DME的方法主要是激光治疗和药物治疗，包括球内注射曲安奈德或雷珠单抗。曲安奈德是肾上腺皮质激素类药，具有抗炎及降低血管渗透性等作用，能减轻黄斑水肿。雷珠单抗是一种血管生成抑制剂，可以抑制眼内新生血管的生成以及炎症反应，有助于恢复血-视网膜屏障功能，近年来亦被用于治疗DME。本研究中，我们以单纯玻璃体腔注射雷珠单抗为对照，观察了曲安奈德联合雷珠单抗注射对DME的治疗效果，以及对患者血清VEGF、IL-6、IL-8水平的影响，现将结果报告如下。

1 对象和方法

1.1 研究对象

研究对象为2015年1月—2016年12月在本院经光学相干断层扫描 （optical coherence tomography,OCT）和荧光素眼底血管造影（fundus fluorescein angiography,FFA）检查确诊为DME的患者，共166例（235 只眼）。 纳入标准：（1）符合 DME 诊断标准[4]；（2）无需进行全视网膜光凝，且OCT检测黄斑中心视网膜厚度超过400 μm；（3）3个月内未进行过激光等眼部治疗，也未经历过内眼手术；（4）空腹血糖≤8.00 mmol/L，眼压≤21 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。 排除标准：凝血功能异常者；角膜病、青光眼等其他眼部疾病者；心肌梗死、冠状动脉粥样硬化性心脏病等严重疾病者。本研究已通过本院伦理委员会批准，所有受试者均已进行知情告知并签署知情同意书。

采用随机数字法将受试者随机分为两组，A组83例（116只眼），男 49例（67只眼），女 34例（49只眼），年龄（64.58±8.16）岁，糖尿病病程（11.04±1.03）年；B 组 83例（119只眼），男 46例（69只眼），女 37例（50 只眼），年龄（64.79±8.32）岁，糖尿病病程（11.15±1.12）年。两组患者的各项基本资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 试剂

曲安奈德注射液 （意大利Laboratorio Italiano Biochimico Farmaceutico Lisapharma S.P.A.； 规格 1 ml：40 mg；批号 H20090853）；雷珠单抗注射液（瑞士Novartis Pharma Schweiz AG；规格10 mg/ml；批号S20110085）；血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）、 白细胞介素-6（interleukin-6,IL-6）、白细胞介素-8（interleukin-8,IL-8）酶联免疫试剂盒（Sigma-Aldrich公司）。

1.3 治疗方法

A组采用玻璃体腔注射雷珠单抗治疗：局部麻醉后从角膜缘后4 mm平坦睫状体位置进针，至患者玻璃体后向内注射0.05 ml雷珠单抗，注射后以无菌棉签轻压注射点3 s，防止出血和药物反流，每4周注射1次，共注射3次。B组在A组治疗基础上加用曲安奈德进行治疗，注射完雷珠单抗后以相同方式向患者玻璃体内注射0.05 mg曲安奈德，注射后同样以无菌棉签轻按注射点3 s，防止出血和药物反流，每4周注射1次，共注射3次。两组均配合左氧氟沙星滴眼液等进行治疗，完成最后一次注射后4周进行疗效评价。

1.4 观察指标

治疗前后对两组患者行OCT检查，测量黄斑中心凹视网膜厚度；ELISA法测定VEGF、IL-6、IL-8水平。治疗完毕后对所有患者随访6个月，统计治疗及随访期间的并发症情况。

1.5 统计学方法

采用SPSS 19.0统计学软件对所有数据进行统计学分析。计量资料以x¯±s表示，组间比较采用两独立样本t检验，组内比较采用配对t检验。计数资料组间比较采用Fisher确切概率法。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后血清VEGF、IL-6、IL-8水平比较

治疗前两组患者血清VEGF、IL-6、IL-8水平无明显差异（P＞0.05），完成治疗后两组各指标水平均较治疗前下降（P＜0.05），B组治疗后的血清VEGF明显低于A 组（P＜0.05），IL-6、IL-8 水平与 A 组相当（P＞0.05）。

表1 两组DME患者玻璃体腔注射治疗前后血清VEGF、IL-6、IL-8 水平比较（x¯±s，ng/L）

2.2 两组患者治疗前后黄斑中心视网膜厚度比较

治疗前两组患者的黄斑中心视网膜厚度较高，差异无统计学意义（P＞0.05），完成治疗后两组黄斑中心视网膜厚度均较治疗前降低 （P＜0.05），B组的厚度低于 A 组（P＜0.05）（表 2）。

表2 两组DME患者玻璃体腔注射治疗前后黄斑中心视网膜厚度比较（x¯±s，μm）

2.3 两组患者随访并发症情况

治疗完毕后对所有患者随访6个月，随访完整率为100%，随访期间，A、B组均有不同程度的并发症发生，具体数据见表3所示。研究发现，A组并发症发生率为6.03%，B组并发症发生率为8.40%，两组并发症发生情况差异无统计学意义（P＞0.05）。

表3 两组DME患者玻璃体腔注射治疗后并发症情况比较[眼只数（%）]

3 讨论

随着社会的老龄化及人类饮食结构的变化，我国DME的发病率也愈来愈高，给患者生活带来极大的不便和困扰[5]。激光是治疗DME的主要方法之一，能有效改善患者视力情况，但对于黄斑水肿面积缩小效果并不理想[6-7]。DME的发病机制主要是血-视网膜屏障受到破坏，有研究表明，患者视网膜发生病变时，会导致视网膜毛细管堵塞而使组织缺血缺氧，继发性引起VEGF高表达，使血管通透性增加，细胞外液异常聚集于神经纤维层与内核层间，造成黄斑水肿[5]。IL-6和IL-8均属于趋化因子家族，在炎症反应中扮演重要角色，DME患者IL-6和IL-8含量会明显上升，可能与VEGF高表达有关，间接导致血管通透性的增加[10]。雷珠单抗是一种单克隆抗体片段，是一种血管生成抑制剂，能紧密结合血管内皮生长因子-A（VEGF-A），从而减少血管内皮细胞增殖而抑制新生血管的生成[8]。曲安奈德是一种糖皮质激素，具有抗炎、降低血管渗透性、抗血管生成等作用，注射后药效可维持2～3周[9]。本研究选择曲安奈德与雷珠单抗联合注射，探究其对于患者黄斑视网膜厚度以及上述炎症细胞因子的影响。

研究结果显示，治疗前两组DME患者的血清VEGF、IL-6、IL-8因子水平差异无统计学意义 （P＞0.05），治疗后两组各细胞因子水平均较治疗前降低（P＜0.05），B组治疗后的血清 VEGF明显低于A组（P＜0.05），IL-6、IL-8 水平略低于 A 组（P＞0.05），这可能与曲安奈德的抗炎作用有关。黄斑中心视网膜厚度方面，治疗前 A、B 组数值接近（P＞0.05），治疗后两组视网膜厚度均有下降，B组下降更明显，低于同期的A组（P＜0.05）。两组患者的VEGF水平及黄斑中心视网膜厚度变化差异提示，血清VEGF水平可能与黄斑水肿严重程度正相关，这与艾华等人[11]的研究相一致。治疗完成后随访6个月，A组出现并发症共7例（6.03%），B组出现并发症共10例（8.40%），两组并发症发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。但B组有5例眼压升高者，A组未见眼压升高，考虑是曲安奈德的不良反应，与相关报道一致[12]。

综上所述，与单独玻璃体腔注射雷珠单抗相比，联合应用曲安奈德对DME的治疗效果更好，虽有眼压升高的风险，但通过降眼压滴眼液均可控制，总体上安全性与单纯应用雷珠单抗相当，可以根据患者的个体情况选择使用。两种治疗方法均可以降低DME患者血清VEGF、IL-6、IL-8水平，联合用药对VEGF的影响更大，这可能是联合两种药物治疗效果更好的原因。

[1] 张宇晨,赵华,张晓林,等.2型糖尿病合并高血压患者血清网膜素、脂联素及内脂素水平变化[J].新乡医学院学报,2014,31(12):1039-1041.

[2] Gardner TW,Antonetti DA.Novel potential mechanisms for diabetic macular edema:leveraging new investigational approaches[J].Curr Diab Rep,2008,8(4):263-269.

[3] 范围,邹欢,袁容娣.糖尿病黄斑水肿治疗研究现状与进展[J].中华眼底病杂志,2015,31(2):198-201.

[4] Zając-Pytrus HM,Kaczmarek R,Strońska-Lipowicz D,et al.The effects&safety of intravitreal triamcinolone injections in the treatment of diabetic macular edema[J].Advances in Clinical&Experimental Medicine,2017,26(1):45-49.

[5] Ji L,Chen TY,Liang Y.Early diagnosis and treatment of diabetic macular edema[J].Int J Ophthalmol,2014,14(10):1809-1811.

[6] 潘竹娟.玻璃体内注射雷珠单抗与曲安奈德治疗糖尿病黄斑水肿的疗效观察[J].现代诊断与治疗,2016,27(12):2214-2215.

[7] Venkatesh P,Ramanjulu R,Azad R,et al.Subthrehold micropulse diode laser and double frequency neodymium:YAG laser in treatment of diabetic macular edema:a prospective,randomized study using multifocal electrorectinography[J].Photomed Laser Surg,2011,29(11):727-733.

[8] Yao YH,Zhang Q,Wang L.Recent advance of the study on the antineovascular drugs for fundus diseases[J].Int J Ophthalmol,2010,10(5):901-904.

[9] Kim JH,Lee TG,Lew YJ.Short-term efficacy of intravitreal triamcinolone acetonide for bevacizumab-resistant diabetic macular oedema[J].Acta Ophthalmol,2014,93(2):178-179.

[10]Noma H,Funatsu H,Mimura T,et al.Increase of vascular endothelial growth factor and interleukin-6 in the aqueous humour of patients with macular oedema and central retinal vein occlusion[J].Acta Ophthalmol,2010,88(6):646-651.

[11]艾华,杨新光.视网膜中央静脉阻塞黄斑水肿时VEGF和IL-6在前房和玻璃体腔的表达 [J].细胞与分子免疫学杂志,2011,27(10):1124-1126.

[12]Hahn P,Fekrat S.Best practices for treatment of retinal veinocclusion[J].Curr Opin Ophthalmol,2012,23(3):175-181.