新型口服抗凝药对我国非瓣膜性心房颤动患者治疗效果与安全性的Meta分析

颜建龙，赛音夫，LAM HOANG TRUC，邵文明，谭国强，张爱东*

·论著·

·医学循证·

新型口服抗凝药对我国非瓣膜性心房颤动患者治疗效果与安全性的Meta分析

颜建龙1，赛音夫1，LAM HOANG TRUC1，邵文明2，谭国强3，张爱东1*

背景 非瓣膜性心房颤动(NVAF)是临床常见的心律失常，常引起栓塞事件发生，故抗凝治疗在NVAF治疗中尤为重要。华法林已被证实为有效的传统口服抗凝药，但出血风险高等缺点限制了其临床应用。近年来出现的新型口服抗凝药(NOACs)弥补了华法林的缺陷而备受临床关注。目的 评价NOACs对国内NVAF患者治疗的效果与安全性。方法 2015年9月—2016年8月，计算机检索Cochrane Library、PubMed、Web of Science、EMBase、中国知网、中国生物医学文献数据库、维普网和万方数据知识服务平台，筛选关于NOACs与华法林对NVAF患者治疗比较的随机对照试验(RCT)。提取纳入文献相关信息，并评价纳入文献质量。结果 纳入15篇文献，共2 246例患者，文献质量评分为4～5分。Meta分析显示，与华法林比较，NOACs可降低NVAF患者脑卒中发生率〔OR=0.65，95%CI(0.43，0.97)，P=0.04〕、非严重性出血发生率〔OR=0.44，95%CI(0.31，0.61)，P<0.001〕及严重性出血发生率〔OR=0.45，95%CI(0.22，0.91)，P=0.03〕；而非神经系统性血栓栓塞发生率比较，差异无统计学意义〔OR=0.72，95%CI(0.46，1.14)，P=0.16〕。结论 采用NOACs治疗NVAF患者脑卒中、非严重性出血及严重性出血发生率低于华法林，非神经系统性血栓栓塞发生率与华法林无差异，NOACs用于治疗国内NVAF患者具有良好的效果和安全性。

心房颤动；新型口服抗凝药；华法林；栓塞；出血；Meta分析

非瓣膜性心房颤动(NVAF)是常见的心律失常之一，是指无风湿性左房室瓣狭窄、机械或生物瓣膜、左房室瓣修复情况下发生的心房颤动[1]。数据显示，我国30～85岁人群中心房颤动患病率为0.77%，其中80岁以上人群患病率达30%以上，NVAF患者缺血性脑卒中年发病率约为5%，是无心房颤动患者的2～7倍，是心房颤动致残、致死的最主要原因[2]。因此，对具有血栓栓塞风险的高危心房颤动患者进行积极的抗凝治疗尤为重要。华法林是传统的口服抗凝药，但其治疗窗窄、与其他药物及食物相互作用大、剂量反应个体差异大以及需要频繁监测国际标准化比值(INR)等，使该药存在应用不便和患者依从性差等问题[3]。在此背景下，新型口服抗凝药(NOACs)应运而生，包括凝血因子Ⅱa抑制剂(如达比加群酯)、Ⅹa抑制剂(如利伐沙班、阿哌沙班及依度沙班)。近年来，国外逐渐应用NOACs替代华法林预防心房颤动患者脑卒中的发生，效果较显著[4]。然而，由于研究对象的异质性，我国临床应用NOACs的疗效和不良反应仍有待进一步探索。因此本研究就以国内人群为研究对象的NOACs与华法林治疗NVAF患者的疗效与安全性研究进行Meta分析，为NOACs在国内的临床应用提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准 纳入标准：(1)研究对象为来源于中国的NVAF患者；(2)试验组给予NOACs(达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班)，对照组给予华法林；(3)结局指标主要包括脑卒中、非神经系统性血栓栓塞、非严重性出血、严重性出血；(4)研究类型为随机对照试验(RCT)；(5)高质量文献。排除标准：(1)临床个案报告、综述类文献；(2)重复发表的文献；(3)仅有摘要而无全文；(4)研究对象为瓣膜性心房颤动；(5)未设置对照组；(6)试验设计不严谨。

1.2 文献检索 2015年9月—2016年8月，计算机检索Cochrane Library、PubMed、Web of Science、EMBase、中国知网、中国生物医学文献数据库、维普网和万方数据知识服务平台，并追溯纳入文献的参考文献，检索时限均从建库至2016年8月。检索式制定以主题词和自由词相结合，英文检索词为“new oral anticoagulants”“dabigatran”“rivaroxaban”“apixaban”“edoxaban”“oral factor Ⅹa inhibitors”“oral factor Ⅱa inhibitors”“warfarin”“non-valvular atrial fibrillation”“randomised controlled trials”“RCTs”“Chinese patients”“China”，中文检索词为“新型口服抗凝药”“达比加群酯”“利伐沙班”“阿哌沙班”“依度沙班”“Ⅹa因子抑制剂”“Ⅱa因子抑制剂”“华法林”“非瓣膜性房室颤动” “随机对照试验”。

1.3 相关定义 参照文献[5]设定的观察指标，将轻微出血、非严重临床相关出血归于非严重性出血。轻微出血为不符合严重出血和非严重临床相关出血的其他出血；非严重临床相关出血定义为不符合严重出血的临床上的明显出血，但需进行处理；严重出血定义为临床上明显的出血，包括血红蛋白下降≥50 g/L，或输注≥2 U红细胞或全血，或涉及危险部位(如颅内、眼、心包、关节、腹膜后)的致命出血。

1.4 资料提取 由两位评价员独立完成资料提取，若遇分歧则通过第三位评价员介入进行讨论。提取内容包括第一作者、发表时间、样本量、干预措施、结局指标、随访时间。

1.5 文献质量评价 根据JADAD等[6]制定的质量评分标准评价文献质量。评价内容包括随机方法、盲法、分配隐藏、失访或退出。其中，随机方法、盲法、分配隐藏恰当为2分，不清楚为1分，不恰当或未使用为0分；失访或退出描述为1分，未描述为0分。总分0～3分为低质量文献，4～7分为高质量文献。

1.6 统计学方法 采用RevMan 5.3软件进行统计学分析，采用Q检验、I2值评价研究的统计学异质性，若P≥0.1，且I2≤50%，认为研究无统计学异质性，选用固定效应模型进行Meta分析；若P<0.1，或I2﹥50%，认为研究具有统计学异质性，首先分析异质性来源，针对引起异质性的原因，采用亚组分析，若无临床异质性或无法确定异质性来源时，采用随机效应模型进行Meta分析。二分类变量采用OR值及其95%CI作为效应量。由于NOACs有两种类型，故将其分为达比加群酯组及利伐沙班组进行亚组分析，最后合并两亚组分析总效应量。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果 初步检出相关文献1 138篇，排除重复文献后获得762篇，阅读文题、摘要后纳入67篇，阅读全文复筛，最终纳入15篇中文文献[7-21]，文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 文献基本特征及质量评价 15篇文献[7-21]共纳入患者2 246例，其中试验组1 098例，对照组1 148例；7篇文献[10-11,13-17]试验组采用达比加群酯，9篇文献[7-9,12，15,18-21]试验组采用利伐沙班；文献[15]对照组调整华法林剂量至INR为2.0～2.5，余文献均将华法林剂量调整至INR为2.0～3.0。各文献质量评分均≥4分，为高质量文献。纳入文献的基本特征见表1，质量评价结果见表2。

表1 纳入文献的基本特征

注：①=脑卒中，②=非神经系统性血栓栓塞，③=非严重性出血，④=严重性出血；-无此数据

2.3 Meta分析结果

2.3.1 脑卒中 7篇文献[10-11,13-17]报道了采用达比加群酯与华法林治疗NVAF患者脑卒中发生率，各研究无统计学异质性(P=0.85，I2=0)，采用固定效应模型进行分析。Meta分析结果显示，采用达比加群酯治疗NVAF患者脑卒中发生率低于华法林，差异有统计学意义〔OR=0.53，95%CI(0.30，0.92)，P=0.02〕。9篇文献[7-9,12,15,18-21]报道了采用利伐沙班与华法林治疗NVAF患者脑卒中发生率，各研究无统计学异质性(P=0.98，I2=0)，采用固定效应模型进行分析。Meta分析结果显示，采用利伐沙班与华法林治疗NVAF患者脑卒中发生率比较，差异无统计学意义〔OR=0.83，95%CI(0.46，1.49)，P=0.53〕。两亚组合并后，各研究[7-21]无统计学异质性(P=0.98，I2=0)，采用固定效应模型进行分析。Meta分析结果显示，采用NOACs治疗NVAF患者脑卒中发生率低于华法林，差异有统计学意义〔OR=0.65，95%CI(0.43，0.97)，P=0.04，见图2〕。

表2 纳入文献的质量评价

图2 采用NOACs与华法林治疗NVAF患者脑卒中发生率比较的森林图

Figure 2 Forest map of comparison of the incidence of stroke between NVAF patients using NOACs and warfarin

2.3.2 非神经系统性血栓栓塞 7篇文献[10-11,13-17]报道了采用达比加群酯与华法林治疗NVAF患者非神经系统性血栓栓塞发生率，各研究无统计学异质性(P=0.77，I2=0)，采用固定效应模型进行分析。Meta分析结果显示，采用达比加群酯与华法林治疗NVAF患者非神经系统性血栓栓塞发生率比较，差异无统计学意义〔OR=0.72，95%CI(0.41，1.28)，P=0.27〕。9篇文献[7-9,12,15,18-21]报道了采用利伐沙班与华法林治疗NVAF患者非神经系统性血栓栓塞发生率，各研究无统计学异质性(P=0.83，I2=0)，采用固定效应模型进行分析。Meta分析结果显示，采用利伐沙班与华法林治疗NVAF患者非神经系统性血栓栓塞发生率比较，差异无统计学意义〔OR=0.72，95%CI(0.34，1.52)，P=0.39〕。两亚组合并后，各研究[7-21]无统计学异质性(P=0.94，I2=0)，采用固定效应模型进行分析。Meta分析结果显示，NOACs与华法林治疗NVAF患者非神经系统性血栓栓塞发生率比较，差异无统计学意义〔OR=0.72，95%CI(0.46，1.14)，P=0.16，见图3〕。

图3 采用NOACs与华法林治疗NVAF患者非神经系统性血栓栓塞发生率比较的森林图

Figure 3 Forest map of comparison of the incidence of non central nervous system thromboembolism between NVAF patients using NOACs and warfarin

2.3.3 非严重性出血 6篇文献[10-11,13-16]报道了采用达比加群酯与华法林治疗NVAF患者非严重性出血发生率，各研究无统计学异质性(P=0.87，I2=0)，采用固定效应模型进行分析。Meta分析结果显示，采用达比加群酯治疗NVAF患者非严重性出血发生率低于华法林，差异有统计学意义〔OR=0.41，95%CI(0.23，0.76)，P=0.004〕。9篇文献[7-9,12,15,18-21]报道了采用利伐沙班与华法林治疗NVAF患者非严重性出血发生率，各研究无统计学异质性(P=0.05，I2=49%)，采用固定效应模型进行分析。Meta分析结果显示，采用利伐沙班治疗NVAF患者非严重性出血发生率低于华法林，差异有统计学意义〔OR=0.45，95%CI(0.30，0.66)，P<0.001〕。两亚组合并后，各研究[7-16,18-21]无统计学异质性(P=0.23，I2=21%)，采用固定效应模型进行分析。Meta分析结果显示，采用NOACs治疗NVAF患者非严重性出血发生率低于华法林，差异有统计学意义〔OR=0.44，95%CI(0.31，0.61)，P<0.001，见图4〕。

图4 采用NOACs与华法林治疗NVAF患者非严重性出血发生率比较的森林图

Figure 4 Forest map of comparison of the incidence of non-major bleeding between NVAF patients using NOACs and warfarin

2.3.4 严重性出血 6篇文献[10-11,13-16]报道了采用达比加群酯与华法林治疗NVAF患者严重性出血发生率，各研究无统计学异质性(P=0.67，I2=0)，采用固定效应模型进行分析。Meta分析结果显示，采用达比加群酯与华法林治疗NVAF患者严重性出血发生率比较，差异无统计学意义〔OR=0.20，95%CI(0.02，1.74)，P=0.15〕。9篇文献[7-9,12,15,18-21]报道了采用利伐沙班与华法林治疗NVAF患者严重性出血发生率，各研究无统计学异质性(P=0.82，I2=0)，采用固定效应模型进行分析。Meta分析结果显示，采用利伐沙班与华法林治疗NVAF患者严重性出血发生率比较，差异无统计学意义〔OR=0.51，95%CI(0.24，1.09)，P=0.08〕。两亚组合并后，各研究[7-16,18-21]无统计学异质性(P=0.88，I2=0)，采用固定效应模型进行分析。Meta分析结果显示，采用NOACs治疗NVAF患者严重性出血发生率低于华法林，差异有统计学意义〔OR=0.45，95%CI(0.22，0.91)，P=0.03，见图5〕。

图5 采用NOACs与华法林治疗NVAF患者严重性出血发生率比较的森林图

Figure 5 Forest map of comparison of the incidence of major bleeding between NVAF patients using NOACs and warfarin

2.4 发表偏倚 脑卒中、非神经系统性血栓栓塞发生率的漏斗图基本对称，未见发表偏倚；而非严重性出血、严重性出血发生率漏斗图不对称，提示存在一定的发表偏倚或选择性偏倚(见图6～9)。

Figure 7 The funnel plot of non-central nervous system embolism incidence

图9 严重性出血发生率的漏斗图

2.5 敏感性分析 严重性出血发生率的亚组分析与合并后分析结果不一致，可能与纳入文献的样本量有关。非神经系统性血栓栓塞、非严重性出血发生率亚组分析及合并后分析结果一致，稳定性较好。

3 讨论

据统计，亚洲心房颤动患者抗凝现状较为严峻，抗凝治疗比例及INR控制质量较低，脑卒中及体循环栓塞发生率均高于非亚洲患者[22]。随着我国社会老龄化的加剧，据估计，到2050年，我国将有830万例心房颤动患者[23]。

华法林为香豆素类抗凝药，通过阻止维生素K循环通路来发挥抗凝作用，抑制维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成，阻碍凝血因子氨基末端谷氨酸残基的γ羧化作用，使凝血因子停留在无活性的前体阶段而达到抗凝效果。NOACs利伐沙班为凝血因子Ⅹa竞争性抑制剂，达比加群酯为凝血因子Ⅱa抑制剂，为心房颤动患者抗凝治疗提供了新的选择。达比加群是体内起抗凝作用的活性产物，口服达比加群酯可迅速吸收，经血浆和肝脏水解可转化为达比加群。该药竞争性可逆性地与凝血酶Ⅱa结合，阻止纤维蛋白原转化为纤维蛋白，同时抑制凝血酶诱导的血小板聚集，其抗凝效果与血药浓度密切相关，呈剂量依赖性[24]，口服后0.5～2.0 h血中达比加群浓度达到峰值，血浆蛋白结合率为34%～35%[25]。给药量的80%以原形药物通过肾脏排泄，其余经肝脏代谢，因为其不通过细胞色素P450同工酶代谢，因此与经P450酶系统代谢的药物不会相互作用[24]。利伐沙班可逆地、高选择性地作用于内外源凝血系统通路交汇点的Ⅹa因子，高效地阻断了凝血酶形成的级联放大效应，从而达到抗凝效果，与达比加群酯不同的是，利伐沙班无抗血小板聚集作用[26]。利伐沙班口服后起效快，且药效不受食物影响，服后2～4 h可达峰值浓度，绝对生物利用度可达80%～100%，血浆蛋白结合率为92%～95%，服药量的2/3经肝脏CYP3A4代谢，其代谢产物通过肾脏及肝胆系统排出。其余以原形药物直接经肾脏排出，t1/2为5～13 h，肝、肾功能不全可影响血药浓度，从而影响其抗凝效果[25]。由于利伐沙班经CYP3A4代谢，故易与CYP3A4抑制剂或诱导剂发生药物相互作用。

本研究Meta分析结果表明，与华法林比较，NOACs可降低NVAF患者脑卒中、非严重性出血、严重性出血发生率。HO等[27]对香港玛丽皇后医院的8 754例NVAF患者观察性研究显示，采用达比加群酯治疗的患者缺血性脑卒中、颅内出血发生率及病死率均低于华法林。CHAN等[28]对中国台湾地区全民保健体系中采用达比加群酯(9 940例)或华法林(9 913例)治疗的NVAF患者分析显示，达比加群酯在降低缺血性脑卒中、颅内出血、需住院的大出血事件的发生风险及全因病死率方面均优于华法林，进一步明确了NOACs治疗NVAF的有效性和安全性。CONNOLLY等[29]研究显示，华法林组心房颤动患者大出血发生率高于达比加群酯110 mg组，但与达比加群酯150 mg组大出血发生率无差异；华法林组出血性脑卒中发生率为0.38%，高于达比加群酯110 mg组(0.12%)和达比加群酯150 mg组(0.10%)。该研究的中国亚组数据显示，达比加群酯预防脑卒中或体循环栓塞发生率与全球总体结果基本一致，而达比加群酯110、150 mg组大出血发生率分别为0.56%、0.55%，远低于全球(2.87%、3.32%)和东亚(2.43%、1.95%)，尤其是达比加群酯110、150 mg组消化道大出血发生率分别为0、0.27%，远低于全球的1.12%、1.53%，为达比加群酯在国内的临床应用进一步提供了证据。然而，NOACs亦存在不足之处，如仍缺乏有效的对抗剂，缺乏有效的实验室评估抗凝效果方法，t1/2短，增加肝、肾功能不全患者出血风险。

综上所述，采用NOACs治疗NVAF患者脑卒中、非严重性出血及严重性出血发生率低于华法林，非神经系统性血栓栓塞发生率与华法林无差异，具有良好的效果和安全性。受纳入文献样本量的限制及发表偏倚的影响，本研究结论尚需严格设计的RCT，进一步增加样本量，延长随访时间加以验证。

作者贡献：颜建龙进行文章的构思与设计、实施与可行性分析；颜建龙、赛音夫、LAM HOANG TRUC进行文献收集；颜建龙、赛音夫、LAM HOANG TRUC、邵文明、谭国强进行数据整理、统计学处理、结果的分析与解释、撰写论文；张爱东协助进行结果的分析与解释；颜建龙、张爱东负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责，并监督管理。

本文无利益冲突。

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(本文编辑：吴立波)

Efficacy and Safety of New Oral Anticoagulants in the Treatment of Patients with Non-valvular Atrial Fibrillation in China:a Meta-analysis

YANJian-long1,SAIYin-fu1,LAMHOANGTRUC1,SHAOWen-ming2,TANGuo-qiang3,ZHANGAi-dong1*

1.DepartmentofCardiology,theFirstAffiliatedHospitalofJinanUniversity,Guangzhou510630,China2.EmergencyDepartment,theFirstAffiliatedHospitalofJinanUniversity,Guangzhou510630,China3.DepartmentofOncology,theFirstAffiliatedHospitalofJinanUniversity,Guangzhou510630,China

*Correspondingauthor:ZHANGAi-dong,Chiefphysician;E-mail:zhangad1003@126.com

Background Non-valvular atrial fibrillation (NVAF) is a common clinical arrhythmia,which often causes embolic events,so the anticoagulant therapy is particularly important in the treatment of atrial fibrillation.Warfarin has been proved to be effective traditional oral anticoagulants,but has been limited in clinical because of the shortcomings as high risk of bleeding.Recently,the emergence of new oral anticoagulants (NOACs) overcomes the drawback of warfarin and gets much clinical attention.Objective To evaluate the efficacy and safety of NOACs in the treatment of domestic patients with NVAF.Methods From September 2015 to August 2016,the related randomized controlled trials (RCT) of NOACs and warfarin in the treatment of NVAF were selected from Cochrane Library,PubMed,Web of Science,EMBase,CNKI,CBM,VIP and Wanfang Data Knowledge Service Platform through computer retrieval.Extract the relevant information from the literature,and evaluate the quality of the literature.Results 15 literatures and a total of 2 246 patients were included,the quality score of the literatures were from 4 to 5.Meta analysis showed that compared with warfarin,NOACs can reduce the incidence of stroke〔OR=0.65,95%CI(0.43,0.97),P=0.04〕,non-major bleeding〔OR=0.44,95%CI(0.31,0.61),P<0.001〕,and major bleeding〔OR=0.45,95%CI(0.22,0.91),P=0.03〕 of patients with NVAF.However,no significant differences were found in the incidence of non central nervous system thromboembolism〔OR=0.72,95%CI(0.46,1.14),P=0.16〕.Conclusion The incidence of stroke,non-major bleeding and major bleeding of patients using NOACs is lower than that of patients using warfarin,and no difference in the incidence of non central nervous system of patients using NOACs or warfarin.The efficacy and safety of NOACs is good in the treatment of domestic patients with NVAF.

Atrial fibrillation; New oral anticoagulants; Warfarin; Embolism; Hemorrhage; Meta-analysis

广州市天河区2015年度科技计划项目(201504KW021)

R 541.75

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.11.013

2016-09-12；

2017-02-10)

1.510630广东省广州市，暨南大学附属第一医院心内科

2.510630广东省广州市，暨南大学附属第一医院急诊科

3.510630广东省广州市，暨南大学附属第一医院肿瘤科

*通信作者：张爱东，主任医师；E-mail：zhangad1003@126.com

颜建龙，赛音夫，LAM HOANGg TRUC，等.新型口服抗凝药对我国非瓣膜性心房颤动患者治疗效果与安全性的Meta分析[J].中国全科医学，2017，20(11)：1341-1347.[www.chinagp.net]

YAN J L,SAI Y F,LAM HOANG TRUC,et al.Efficacy and safety of new oral anticoagulants in the treatment of patients with non-valvular atrial fibrillation in china:a meta-analysis[J].Chinese General Practice，2017，20(11)：1341-1347.