小细胞肺癌合并抗利尿激素分泌异常综合征的研究进展

2017-04-05孙萍萍王旭综述马克威审校

中国肿瘤临床 2017年5期

孙萍萍王旭综述马克威审校

孙萍萍王旭综述马克威审校

恶性肿瘤可能合并抗利尿激素分泌异常综合征，其中以小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）最为多见。抗利尿激素分泌异常综合征（syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone，SIADH）主要是由于肿瘤细胞的神经内分泌功能或某些化疗药物的作用所致，具体表现为低钠血症，治疗方案主要包括针对原发病的治疗及针对低钠血症的治疗。继发于SIADH的低钠血症会影响患者预后，缩短生存时间，是肿瘤不良预后的独立危险因素。因此，对肿瘤患者SIADH的早期诊断、监测、治疗可改善患者的预后。

小细胞肺癌抗利尿激素分泌异常综合征低钠血症

小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）是一种恶性程度较高的实体肿瘤，约占肺癌总数的15%～20%［1］，其病理类型包括燕麦细胞型、中间细胞型和复合燕麦细胞型。SCLC是一种起源于支气管峭神经内分泌细胞的异源性神经内分泌肿瘤，多表现为副肿瘤综合征，其中以抗利尿激素分泌异常综合征（syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hor⁃mone，SIADH）多见。据报道，约15%的SCLC患者可合并SIADH［2］。SIADH为抗利尿激素分泌异常引起的一系列临床改变，此综合征于1957年首先由Schwartz等［3］报道，其特点为低钠血症、低血浆渗透压、尿钠增高、尿渗透压升高［4］。继发于SIADH的低钠血症临床症状无特异性，轻者可导致乏力、厌食、恶心、呕吐等，重者可引起神经细胞永久性损伤及死亡。相关文献报道SIADH引起的低钠血症可延长SCLC患者的住院时间［5］并使死亡率升高［6-7］。因此，关于SCLC与SIADH的研究成为当下热点。本文就SCLC伴发SIADH的病因、机制、诊治进展进行综述。

1 SCLC伴发SIADH的病因

1.1 肿瘤因素

恶性肿瘤是SIADH最常见的病因［8］。Schwartz等［3］报道多个部位肿瘤，如胰腺癌、颅内肿瘤、支气管肺癌、血液系统肿瘤等均可引起SIADH，临床上最多见于SCLC［9］。SCLC等肿瘤可合成和分泌抗利尿激素及其类似物，它不受正常调节机制控制而自主释放，导致患者血清和肿瘤组织中抗利尿激素升高，出现一系列临床症状。

1.2 化疗药物因素

SCLC的治疗方案主要为放化疗，某些化疗药物如长春碱类、铂类及衍生物、氨甲喋呤等可刺激精氨酸加压素（arginine vasopressin，AVP）的分泌而导致SIADH，另外还可直接损伤肾小管上皮细胞干扰钠的重吸收，引起低钠血症。肿瘤细胞受到化疗药物作用溶解［10-11］，可释放大量抗利尿激素（ADH）而引起SIADH。目前，SCLC一线化疗方案仍为依托泊苷+铂类，关于卡铂与顺铂哪种药物更易伴发SIADH尚无明确定论。国外报道2例经卡铂化疗患者出现SI⁃ADH，经更换为顺铂后好转［12］。

1.3 疾病相关性因素

肿瘤引起的疼痛、抑郁等情绪状态及相应的止疼药物（NAIDs、阿片类）、抗抑郁药物（三环类、5-HT受体抑制剂）也会导致ADH的分泌异常。

2 SIADH引起低钠血症的机制

低钠血症与ADH分泌异常有关。ADH是由9个氨基酸残基组成的小肽，又称为AVP。AVP在下丘脑合成，由垂体后叶释放，通过血液循环到肾脏，结合并激活肾脏集合管与远曲小管基底细胞膜的V2受体，使腺苷酸环化酶（AC）活化，增加肾小管上皮细胞内的环磷酸腺苷（cAMP）含量，使细胞膜上水蛋白-2（AQP-2）磷酸化，促进水在肾小管和集合管的重吸收。SIADH使机体ADH分泌增多，导致自由水的排泄减少和重吸收增加，最终引起稀释性低钠血症［13］。ADH的调节主要受以下因素影响：1）血浆渗透压：正常血浆渗透压为280～310 mOsm/L，当渗透压升高时，下丘脑视上核的渗透压感受器会促进ADH的分泌，减少体内水分的排泄，反之亦然，以此将机体的渗透压保持在正常范围以内；2）血容量：ADH主要受血浆渗透压的影响，正常情况下血容量的变化对ADH的释放无效，但当血容量＞10%时，心肺感受器经迷走神经传入下丘脑的刺激减弱，ADH释放的抑制作用减弱，引起ADH的释放增加。

3 SCLC合并SIADH的临床表现

继发于SIADH的低钠血症临床表现多样，主要与低钠血症的严重程度及起病缓急有关。轻度低钠（血清钠在126～130 mmol/L）患者可出现轻微症状如乏力、厌食及轻度恶心。血清钠在120～125 mmol/L，患者临床症状仍无特异性，尤其是中老年人。但当伴有意识障碍、步态不稳等神经系统症状，死亡率可达23%。血清钠＜115 mmol/L且伴有昏迷、癫痫、永久性脑损伤时，死亡率高达50%［5，14］。当血清钠在48h内迅速下降至＜120 mmol/L，会发生严重急性低钠血症，患者可出现肌肉痉挛或罕见的横纹肌溶解，头痛、嗜睡和偶尔的听觉和视觉障碍、严重步态障碍、瞳孔散大、抽搐、昏迷，还可出现心肺受累、呼吸急促、呼吸困难、非心源性肺水肿、心跳呼吸骤停、死亡［9-10］。当血清钠在48 h或更长时间缓慢下降到120 mmol/L，称为慢性低钠血症，脑细胞可以通过溶质的排出促进水外移改善脑水肿以代偿低钠血症带来的影响，但发生渗透性脱髓鞘病变的危险性增加。有研究报道，慢性低钠血症引起的长期主要不良影响为步态不稳、易于跌倒，骨质疏松和骨折，累及中枢神经系统主要为定向和认知障碍［15-18］。

4 SCLC合并SIADH的诊断及鉴别诊断

对于SIADH的诊断，目前经典的必要诊断标准如下［9］：1）血浆渗透压＜275 mOsm/kg；2）尿渗透压＞100 mOsm/kg；3）血容量正常；4）正常摄入盐时尿钠浓度升高＞30 mmol/L；5）肾脏、甲状腺功能及肾上腺功能正常。此外，若满足以下条件可协助诊断：1）未使用利尿剂；2）血清尿酸下降（＜4 mg/dl）；3）血BUN降低（＜10 mg/dl）；4）肾脏钠排泄分数升高（＜1%）；5）尿素排泄分数升高（＞55%）。

对于诊断SCLC合并SIADH应与以下病征相鉴别：恶性肿瘤（其他类型的肺部肿瘤、肾肿瘤、头颈部肿瘤、淋巴瘤、肉瘤等）、肺部疾病（感染、哮喘、COPD等）、中枢神经系统疾病（感染、出血、脑外伤、颅内肿瘤或转移癌等）、肾上腺功能减退（如Addison病）、甲状腺功能减退、药物（SSRIs类药物、卡马西平、抗精神病药物、阿片类药物、NAIDs及某些降糖药物等）。

5 SCLC合并SIADH的治疗

一旦确诊为SIADH，选择合适的治疗方案成为临床面临的难题，目前治疗方案包括对因治疗及对症治疗。对因治疗指原发病的治疗。对症治疗包括限制液体、使用高渗盐水、袢利尿剂、口服钠、尿素、加压素V2受体拮抗剂（托伐普坦）等［19-20］。

5.1 对因治疗

继发于SCLC引起SIADH的低钠血症，以放化疗为主，治疗后通常可减少ADH不当分泌。因此，一线对症治疗方法可能不是必须的［19］。

5.2 对症治疗

对于SIADH导致的低钠血症，治疗应取决于患者的症状、低钠严重程度、发病时间、细胞外液容量状态及患者经济状况。一线治疗方法是限制液体及补充3%的高渗盐水［19］。近年来，由于血管加压素V2受体拮抗剂的应用批准，为继发SIADH的低钠血症患者提供了新的治疗方案。

5.2.1 限制液体摄入 SIADH是以水潴留、ADH不适当分泌导致的稀释性低钠为特点。因此，限制液体摄入量是SIADH引起轻-中度低钠血症的主要治疗方案。这种方法简单易行、经济，并可以在各级医疗机构实施，缺点是患者依从性不强时，不能达到预期效果。限制液体不仅包括静脉输注的液体，还包括汤、水果等流质饮食摄入量，限制程度因人而异，还应考虑尿量及隐性失水。限制液体只是限制水的摄入，钠的正常摄入量不变。SCLC患者多合并营养不良，限制液体时应保证患者能量供应，严重营养不良时应慎重选择限液疗法。多种因素可预示对限液疗法的反应较差，如尿渗透压≥500 mOsm/kg等［19］。有数据显示，约50%的SIADH患者对限制液体疗法反应较差［2］。

5.2.2 补充高渗盐水严重急性低钠血症患者（血钠在48 h内迅速下降至120 mmol/L），应首选高渗盐水，因其能快速提高血清钠水平，减轻神经系统损伤。Runkle等［21］给出方案为500 mL 0.9%生理盐水加20%高渗盐水60 mL静脉滴注。欧洲指南推荐［22］，静脉滴注3%高渗盐水150 mL，20 min后复查血钠，若血钠浓度增加未达5 mmol/L，重复上述输液，直到血钠浓度增加达到5 mmol/L，则停止输注，继续对因治疗以稳定血钠；如果血钠值增加已超过5 mmol/L而患者症状仍无缓解，应考虑其他原因并给予处置。补钠过程应缓慢，严重低钠血症纠正过速极易引起渗透性神经脱髓鞘综合征（osmotic demyelination syn⁃drome，ODS）［23］。因此，在补钠时，Cuesta等［24］建议应每4～6 h监测1次血清钠离子水平，24 h内血钠升高不应超过6～8 mmol/L。Verbalis等［25］建议补钠速度24 h内应＜10～12 mmol/L，48 h内应＜18 mmol/L。伴有严重营养不良、酒精中毒、肝功能不全的患者更易发生ODS，建议补钠速度约8 mmol/L/24 h［19］。

对于有严重症状的慢性低钠（＞48 h），也首选高渗盐水，仅限制液体无法提高血钠水平。但慢性低钠血症患者补钠时更应警惕神经系统症状，Sterns等［26］调查56例经治疗的低钠血症患者，发现慢性低钠血症患者补钠治疗后慢性神经系统后遗症的发生率较急性低钠血症更高（37%vs.0，P＜0.01）［27］。

5.2.3 去甲金霉素、碳酸锂去甲金霉素是四环素衍生物，可抑制肾小管上皮细胞内cAMP的生成，干扰抗利尿激素对肾脏集合管的作用，导致肾小管和集合管对水重吸收减少，从而引起肾源性多尿。血清钠一般在数日内恢复正常，常见的不良反应为肝肾功能损害，尤其是氮质血症的发生。有研究报道碳酸锂的应用，必须严密监测，临床现已少用［28-30］。

5.2.4 尿素尿素可以增加自由水清除和减少尿钠排泄，升高血钠浓度。不良反应为过量应用时可以加重氮质血症。Oriol等［31］对尿素治疗SIADH做了临床分析，不推荐尿素为主要治疗方案。欧洲治疗SI⁃ADH指南推荐为二线治疗［22］。

5.2.5 V2受体拮抗剂目前，血管加压素受体拮抗剂应用于临床，是SIADH治疗的一个突破［32］，它可以与AVP竞争性结合V2受体，促进自由水的排泄而不增加钠排泄，降低尿渗透压，提高血清钠离子浓度。代表药物为托伐普坦，推荐使用剂量15 mg，1次/d，最高不超过60 mg/d。Harbeck等［33］回顾性研究显示半量（7.5 mg）应用托伐普坦亦安全有效。托伐普坦是由细胞色素P450同工酶CYP3A4代谢，导致药代动力学变化。因此，联合用药时需谨慎。常见的不良反应为口渴、口干，一过性高钠血症、多尿、尿频少见，其他一些少见的不良反应如低血糖、高尿酸血症、晕厥、头晕、头痛、不适和腹泻，并且由于托伐普坦会过度矫正低血钠，因此建议只在住院时应用［34-37］。相关文献报道［38-39］托伐普坦治疗癌症患者合并SIADH可以缩短住院时间，减少患者治疗费用，改善相关症状，提高患者生存质量。

6 SCLC合并SIADH的预后

关于SCLC伴发SIADH的预后，相关研究结果不统一，但多数研究认为SIADH是SCLC预后不良独立的危险因素。Wang等［40］研究纳入385例SCLC患者，分析结果显示伴有SIADH的患者与无SIADH的患者中位无进展生存期（median progressive free survival，mPFS）分别为6.7个月和9.2个月（P=0.007），中位总生存时间（median overall survival，mOS）分别为11.8个月和19.2个月（P＜0.001），差异均有统计学意义。Hansen等［41］开展的一项回顾性研究共纳入453例SCLC患者，生存分析显示无低钠血症患者较伴低钠血症患者OS明显延长（11.2个月vs.7.7个月，P= 0.000 1）。Tai等［42］分析244例局限期SCLC患者，根据有无SIADH分为A、B两组，结果A与B组5年生存率分别为8%和19%（P=0.08），差异有统计学意义，且结果显示约70%的SIADH会随着肿瘤复发而复发。Harper等［43］报道伴有SIADH的患者较无SIADH的患者预后差，特别是局限期SCLC。然而，Hainsworth等［44］研究显示有无SIADH的SCLC患者生存期无差异。因此，针对SCLC合并SIADH患者应早期给予治疗，减轻症状，改善预后。

7 结论

SCLC易伴发SIADH，目前多数研究结论为SI⁃ADH是SCLC预后不良的因素，其原因可能与这部分患者需要更为密集的根治性治疗有关［42］。SCLC化疗的标准是以铂类为基础的4～6个周期的化疗，治疗期间须严密监测与SIADH相关的各项指标，以利于早期发现、诊断、治疗，以改善患者预后。

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（2016-11-25收稿）

（2017-01-02修回）

（编辑：杨红欣校对：孙喜佳）

Research progress on small cell lung cancer with syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone

Pingping SUN,Xu WANG,Kewei MA

Kewei MA;E-mail:makw@jlu.edu.cn
Cancer Center,First Affiliated Hospital,Jilin University,Changchun 230021,China

Many malignant tumors,most commonly small cell lung cancer,merge with syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone(SIADH).SIADH is caused by the neuroendocrine function of tumor cells or is a side effect of chemotherapeutics.As a chemotherapeutic side effect,SIADH presents as hyponatremia.Therapy for SIADH includes both treatment for primary diseases and hyponatremia.Given that SIADH-induced hyponatremia aggravates the prognosis and shortens the survival time of patients with malignant tumors,SIADH is an independent risk factor for prognosis.Therefore,the early diagnosis,monitoring,and treatment of SIADH will improve the prognosis of patients with malignant tumors.

SCLC,SIADH,hyponatremia