抗血管生成靶向药物相关性高血压的研究进展

2017-04-05夏丽娜王龙李厚伸综述刘巍审校

中国肿瘤临床 2017年5期

夏丽娜王龙李厚伸综述刘巍审校

夏丽娜①王龙②李厚伸②综述刘巍①审校

随着精准医学的发展，抗血管生成靶向药物已成为各种肿瘤治疗的重要手段。虽然部分患者受益，但所伴发的高血压往往阻碍了药物的选择。尽管临床上关于抗血管靶向药物相关性高血压高危人群、发病机制、预防及治疗方面的研究越来越多，目前仍缺乏专业的诊疗指南。本文旨在将相关临床研究的现状及进展做一综述，供临床工作者参考，以便实现对抗血管靶向药物相关高血压的全程规范化管理，最终使患者获益。

抗血管生成靶向药物高血压不良反应肿瘤

随着肿瘤个体化及精准化治疗的进展，抗血管生成靶向药物在肿瘤治疗中得到广泛应用，能够显著提高抗肿瘤疗效，延长患者生存。但使用过程中会产生一系列不良反应，如心脏毒性、肾毒性、出血、高血压等，其中高血压为最常见的不良反应之一，且通常会导致患者停药、出现并发症乃至高血压危象，故其预防、诊断和治疗显得尤为重要，已成为抗血管生成靶向药物不良反应的研究热点。本文旨在对抗血管生成靶向药物相关高血压研究进行回顾性分析，以期为临床应用提供参考。

1 抗血管生成靶向药物相关性高血压发病状况

抗血管生成靶向药物分为内源性血管生成抑制剂和间接血管生成抑制剂，主要作用靶点包括：血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、血小板源性生长因子（platelet-derived growth factor，PDGF）、成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor，FGF）/FGF受体（FGF receptor，FGFR）、基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMP）抑制剂、血管抑素等［1-2］。

首先，不同抗血管生成靶向治疗药物相关性高血压的发生率不同（表1）［2-7］，在抗血管生成靶向药物中西地尼布（cediranib）与帕纳替尼（ponatinib）高血压发生率高达67%，而伊马替尼（imatinib）高血压发生率仅为0.01%～0.10%。目前，中国临床上常用的药物包括贝伐单抗、舒尼替尼、索拉非尼，高血压发生率分别为22%～24%、15%～34%、17%～29%。国产新药阿帕替尼高血压发生率也较高，Li等［8］研究发现晚期胃肠道肿瘤患者应用阿帕替尼联合化疗治疗的随机、双盲、对照的Ⅲ期临床试验，涵盖中国32个研究中心267例患者，高血压发生率为35.2%，其中3、4级高血压发生率为4.5%。

其次，同一药物在不同肿瘤中相关高血压的发生率也不相同，不同药物相关高血压发生率差距较大。有研究显示，索拉非尼相关的Meta分析中发现Ⅰ～Ⅱ级高血压发生率为19.1%（95%CI：15.8%～22.4%），Ⅲ～Ⅳ级高血压发生率为4.3%（95%CI：3.0%～5.5%），亚组分析提示肾癌组高血压发生率高于非肾癌组，差异具有统计学意义［9］。抗血管生成靶向药物（包括贝伐单抗、西地尼布等）的Meta分析结果提示，接受靶向治疗的不同肿瘤患者高血压发生率均升高［10-11］，尤其肾细胞癌患者发生率更高。

表1 抗血管生成靶向药物相关性高血压发生情况［2-7］Table 1 Incidence of hypertension with VEGF and multi-kinase inhibitors［2-7］

有关文献报道因为入组人群的界定不一致，故所得药物相关性高血压发生率的数据参差不齐。因此，不同的疾病、药物选择、辅助用药可能带来不同的高血压发生率，即使同一患者在疾病的不同时期，或伴有焦虑和抑郁等情绪波动也会在某种程度上影响高血压的发生，需要临床医生予以全面评估和动态监测。

2 抗血管生成靶向药物相关性高血压发生机制

目前，临床上最为常见的为针对VEGF/VEGFR的靶向药物，无论是大分子的单克隆抗体药物（如贝伐单抗、雷莫卢单抗等）还是多靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂（如舒尼替尼、索拉菲尼、阿帕替尼等）。不仅可以使肿瘤血管正常化，改善乏氧状态，增加其他抗肿瘤药物的疗效，还能够抑制肿瘤新生血管，切断肿瘤细胞营养供给，持续抑制残存和新生肿瘤细胞，从而达到抗肿瘤疗效。上述药物在抑制肿瘤的同时，也会引发药物相关性高血压等不良反应，其发病机制主要包括以下几个方面。

2.1 外周血管阻力学说

抗血管生成靶向药物主要从3个方面导致外血管周阻力增加：1）一氧化氮（nitric oxide，NO）学说，VEGF可通过上调血管内皮一氧化氮合酶（nitric ox⁃ide synthase，eNOS）活性，增加NO合成，从而引起血管扩张，应用抗VEGF抑制剂引起NO合成减少，引起血管收缩、张力增加，导致动脉血压升高［12］；2）导致血管内皮细胞凋亡、退化，最终引起毛细血管减少、微血管（小动脉/毛细血管）稀疏、血管密度降低，阻碍侧支循环的构建，从而增加外周血管压力，导致机体血压升高［13-14］；3）抑制内皮细胞VEGF通路，可能诱发血栓性微血管病、血管内皮细胞增生、血管狭窄等，进而升高血压。

2.2 组织损伤学说

部分多靶点抗血管药物不仅与肿瘤组织相应受体结合，还可与正常组织器官内相应受体结合。如在肾小球和毛细胞上VEGF高水平表达，在肾脏内皮、系膜、毛细血管细胞中VEGFR高表达，且VEGF在肾小球结构和功能中起到重要的作用；当应用抗VEGF抑制剂时，肾脏足细胞和内皮细胞将无法正常生长增殖，引起相关的肾损伤，出现蛋白尿、肾小球硬化症，进而出现高血压等不良反应［15］。

2.3 信号通路学说

抗血管生成靶向药物通过Raf/MEK/ERK信号通路，引起高血压不良反应；阿帕替尼相关研究显示其主要通过与VEGFR-2结合，一些原癌基因（Ras，Src，HER-2/neu，Bcr/Abl）的激活和抑癌基因（VHL，TP53，p73，PTEN，p16）的失活都可以使其表达量升高，可激活c-Src基因，进而影响血压变化。

2.4 基因遗传学改变学说

研究表明VEGFR基因变异与贝伐单抗疗效相关［16］，这些遗传学改变可能影响高血压的发生，并且在贝伐单抗和舒尼替尼中已得到验证［17］。

3 抗血管生成靶向药物相关性高血压全程规范管理

抗血管生成靶向药物相关性高血压以合理预防及诊治为核心的全程管理十分重要。目前，肿瘤科医生大多参考普通高血压诊疗指南，但是掌握起来会有偏颇，难以准确实施。抗血管生成靶向药物相关性高血压诊治过程中，需关注其发病人群及诱因的特殊性，必须做好健康教育、合理诊断、动态评估、早诊早治等诸多环节，才能实现全程规范管理。

3.1 健康教育

健康教育，如加强饮食管理、改善生活方式、增强心理干预等［18］在靶向药物治疗前，应向患者告知靶向药物相关知识以及治疗过程中可能出现高血压等相关不良反应，告知患者高血压基本知识（如高血压定义分期）；告知不同靶向药物治疗过程中发生高血压的时间和程度不同，多在治疗1周以后，且存在时间依赖性；关注靶向治疗过程中有无头痛、头晕、恶心、呕吐、耳鸣、乏力、心悸等临床表现；告知如何监测并记录血压变化及诊疗情况，在刚开始口服靶向药物时，建议每日起床后（饭前）、睡觉前各测一次，养成监测血压的习惯，发现异常及时就医。若血压＞140/90 mmHg或出现上述与血压升高相关的症状时，需立即就诊或联系主管医生进行诊治，并提供记录的动态血压数据及服药情况，以便于合理治疗，避免延误病情。

3.2 合理诊断与动态评估

患者住院期间短期血压的测定可能会误导医生的诊断。除了存在普通医疗活动相关高血压［19-20］，恶性肿瘤患者还存在干扰高血压的多种因素，如疼痛、恶心呕吐、焦虑抑郁及放化疗等，住院期间尤为明显；并且首次和持续应用抗血管生成靶向药物导致的高血压发生状况不一，监测时间点也不尽相同。这些因素使得高血压在诊断方面存在一定难度。此时，血压的动态监测至关重要，而家庭自测血压可对其进行动态评估，是患者需要掌握的方法［21］。Azizi等［22］一项研究表明应用舒尼替尼治疗1周后，舒张压和收缩压均大幅度升高（平均收缩压升高13.6～8.4 mmHg，平均舒张压升高10.9～4.7 mmHg）。平均家庭自测血压值持续升高4周，在停止舒尼替尼后1～2周内下降。应用第2个周期时血压升高的模式与第1个周期相同，但血压升高程度更明显。尽管本研究纳入患者样本量较少，但家庭自测血压可描述血压动态变化，与临床血压相比更便捷有效，且可用于抗高血压治疗的远程医疗咨询。

运用临床血压和家庭血压进行综合分析，对血压基线测量、动态血压监测及评估，是对患者合理诊断的重要方式［23］，评估中高血压分级可参考临床研究中常用的CTCAE高血压分级标准（表2）［20，24］。

表2 CTCAE高血压分级标准［20］Table 2 CTCAE criteria for hypertension classifications(Version 4.03)［20］

3.2.1 关注高危人群、开展早期筛查胡芳等［25］对160例应用抗血管生成靶向药物的肿瘤患者观察，多因素分析发现年龄（OR=2.850，95%CI：1.173～6.925）及既往高血压（OR=5.483，95%CI：2.945～10.209）为抗血管生成靶向药物致高血压的独立危险因素（P＜0.05）。杨柳青等［26］研究发现，有既往高血压史患者发生高血压的风险是无既往高血压史患者的4.494倍，且既往高血压的患者中Ⅲ级高血压的发生率高达52.3%。同时，肾癌患者在接受抗血管生成治疗时更易发生高血压。因此，这部分患者在治疗前应将血压控制在正常范围，治疗中应更严密地监测血压，一旦血压升高，及时调整降压药物，必要时暂停或永久停止治疗药物。

目前，针对治疗前血压正常的患者，给予预防性降压治疗并不能减少治疗过程中靶向药物的中断和降低剂量的发生率。因此，并不推荐使用预防性降压治疗［27］，应对这部分患者加强监测，在合适的时机选择应用抗血管生成靶向药物及抗高血压治疗［1］。

3.2.2 早期干预抗血管生成靶向药物相关性高血压一旦出现，其早期干预尤为重要，可以有效避免发生高血压危象及心、脑、肾等靶器官功能损害等严重并发症，提高抗血管生成靶向药物治疗的安全性和患者的依从性。

高血压治疗的主要目标是避免相关并发症的发生，开始降压治疗的时机一直存在争议。目前，推荐血压≥140/90 mmHg且靶器官功能损害时，应考虑降压治疗；血压≥160/100 mmHg，即使不存在靶器官的损害，也应考虑开始降压治疗；血压＜160/100 mmHg，且没有靶器官功能损害时，应避免应用降压治疗［3］。同时需要注意的是出现一过性高血压时不需要长期应用降压药物治疗，应多次连续监测血压，明确诊断后再行干预。

3.3 血管靶向药物相关性高血压的合理治疗

血管靶向药物相关性高血压的治疗目标一般将血压控制在＜140/90 mmHg。如果血压＜120/80 mmHg，可以暂时停止降压药物。

一项大样本随机的临床研究显示：噻嗪类利尿剂、β受体阻滞剂、钙离子拮抗剂（calcium channel blocker，CCB）、血管紧张素转化酶抑制剂（angiotension converting enzyme inhibitors，ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（angiotensinⅡreceptor antagonist，ARB）5类药物，具体用药适应证、用法用量、禁忌证（表3）均可以显著影响高血压和心血管事件的发生率［28］。肿瘤科医生可以参考以下策略进行高血压控制。

表3 常用抗高血压药物用法用量、适应证及禁忌证［25］Table 3 Usage/indications/contraindications of VEGF or multi-kinase inhibitor［25］

表3 常用抗高血压药物用法用量、适应证及禁忌证［25］（续表3）Table 3 Usage/indications/contraindications of VEGF or multi-kinase inhibitor［25］

3.3.1 抗血管靶向药物相关高血压的治疗需要及时就诊于专业科室，并根据患者危险因素确定血压控制目标，年龄＜60岁一般人群血压控制目标为140/ 90 mmHg以下；60岁及以上的一般人群血压控制目标可控制在150/90 mmHg以下，但如果合并糖尿病或慢性肾脏疾病则仍建议控制在130/80 mmHg以下。

3.3.2 干预治疗首先给予生活方式干预［29-31］，必要时应用抗高血压药物：应根据患者的危险因素（肥胖、高盐饮食、老年、饮酒等）、亚临床靶器官损害以及合并临床疾病（如糖尿病、心脏病等）情况，合理使用药物，优先选择降压药物。血压＜160/100 mmHg或低危患者可首选用单药治疗（表3），血压≥160/100 mmHg或高于目标血压20/10 mmHg的高危患者首选两药联合方案，如血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）加噻嗪类利尿剂，每一类不同药物之间没有推荐差异（表3）。治疗过程中需要注意以下几点：1）合并糖尿病、蛋白尿、肾病等并发症的患者建议选择血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）类药物；2）慢性肾脏病Ⅳ期或Ⅴ期的患者，噻嗪类利尿剂应替换为袢利尿剂，比如呋塞米、托拉塞米或布美他尼；3）利尿剂（如氢氯噻嗪）为常用的抗高血压药物，但在接受化疗的肿瘤患者中需谨慎使用，以避免引起血容量下降［32］，但钙超载的患者可以增加利尿剂剂量；4）钙离子通道阻滞剂如维拉帕米和地尔硫卓等药物不作为推荐是因为细胞色素P450（cytochrome P450 proteins，CYP）氧化酶CYP3A4抑制剂，会抑制肝脏CYP3A4活性，而抗血管生成靶向药物多为CYP3A4的底物，主要通过CYP3A4介导的氧化作用进行分解、代谢，两者同时服用易导致抗血管生成靶向药物血药浓度升高，增加其不良反应发生率。且有研究指出二氢吡啶类钙通道阻滞药（如硝苯地平）能够诱导VEGF分泌，可能会影响抗血管靶向药物治疗疗效［33］；5）若控制未达标的患者可在5类药物中行合适的三/四联疗法（表3）。

3.3.3 应用多种降压药物治疗血压仍未达标考虑抗血管生成靶向药物减量或停用；血压≥180/110 mmHg，或出现不可耐受的高血压相关症状时，应立即停止应用抗血管生成靶向药物。

3.4 高血压危象的诊治

高血压危象发生率非常低［34-35］，但危害较大，需要临床治疗过程中特别重视。完善的动态血压监测，正确合理的降压药物应用，适当停止靶向药物使用是预防高血压危象发生的有效措施［17］。

高血压危象的诊治首先要关注是否出现靶器官损害以及哪种靶器官受累（如脑血管意外、心功能不全、高血压脑病、肾功能不全、眼底改变等），合并不同靶器官损害的患者降压目标不同，其可直接影响治疗方案的选择以及预后的判断。高血压危象的治疗应遵循以下原则：1）建议最初30～60 min内将血压降低到一个安全水平；2）建议第1～2 h内使平均动脉压迅速下降，但下降幅度不超过25%，一般在近期血压升高值的2/3左右；不建议使血压急骤降低，因其可导致组织灌注不足或梗死（如合并缺血性脑卒中、主动脉夹层等患者需特别注意）［36］，首先选择速效降压药物，需充分考虑到患者的年龄、病程、血压升高的程度、靶器官损害和合并的临床状况，因人而异地制定具体的方案。不推荐常规应用利尿剂，是因为血容量不足较常见，加以用于存在继发充血或容量超负荷的充血性心衰和肾衰患者；可选用单一或联合不同种类静脉药物如硝普钠（0.25～10.00 μg·kg/minⅣ，极量通常为100 μg/min，合并肺水肿者极量可为200 μg/min，主要用于合并急性肺水肿及急性冠脉综合征者，会出现过度降压，需动态监测血压）、硝酸甘油（5～100μg/minⅣ）或酚妥拉明（0.5～1.0mg/min，严重动脉粥样硬化、肝肾功能不全、胃十二指肠及急性冠脉综合征患者禁用）上述药物；酌情可给予镇静剂（如脑功能障碍时选用地西泮；心绞痛、急性心力衰竭、心肌梗死时应用吗啡和哌替啶等）；3）建议后续的2～6 h放慢降压速度，加用口服降压药，一般联合用药，重视β受体阻滞剂的应用，具体用法见表3，逐步减慢静脉给药速度，将血压降至约160/100～110 mmHg水平，期间根据具体病情实施调整降压药物剂量；4）若血压水平可耐受且临床情况稳定，在随后24～48 h逐步降低血压达正常水平（高血压危象的具体诊疗措施可参考“中国急诊高血压危象管理专家共识2010版”）。

高血压控制后是否再次应用靶向药物、应用剂量及如何预防高血压危象再发生，目前尚无统一共识，需要进一步探索。

4 抗血管生成靶向药物相关性高血压与抗肿瘤疗效的关系

临床研究发现接受抗血管生成靶向药物治疗期间出现高血压的患者，其抗肿瘤治疗的疗效更好［30］（表4）。因此，诸多学者都认为抗血管生成靶向药物治疗早期出现高血压可作为药物疗效的有效预测因子，同时也开始担忧控制高血压后是否会降低抗血管生成靶向药物的疗效。基于目前动物模型的研究数据显示，抗血管生成靶向药物和降压药同时应用不会影响抗肿瘤治疗的疗效［37］。在一项西地尼布研究中试验组患者给予降压治疗，对照组患者给予安慰剂治疗，但两组间抗肿瘤疗效无显著性差异［4］。然而，这些数据均来自于研究中的分层分析，故针对高血压是否为抗血管生成靶向药物治疗疗效预测因子目前尚未达成共识。此外，Hurwitz等［38］综合6项贝伐单抗临床研究分析认为高血压的发生与治疗疗效无明显相关性。芝加哥大学的Maitland教授研究团队亦对这种观点存怀疑态度，他们正在进行积极研究，将动态血压监测用于个体化的抗血管生成靶向药物治疗，以期证实血压未升高与临床获益是否有明确关系［39］。

表4 高血压发生率与抗血管靶向药物疗效的关系［30］Table 4 Studies testing the relationship between hypertension and outcome［30］

5 总结与展望

高血压是抗血管生成靶向药物治疗期间最常见的不良反应之一，有效的血压管理可以保证靶向药物的规范应用，维持和提高药物的抗肿瘤疗效。目前，研究证据不支持高血压的预防治疗，故在用药期间应密切监测血压变化，早期诊断、早期干预、动态评估、合理治疗，并及时做出相关靶向药物减量及停药处理。

未来研究重点在于精准治疗时代对抗血管生成靶向药物相关性高血压进行基因蛋白分析，做到精准预防、精准治疗。需要肿瘤学专家、心血管病学专家、康复专家、临床药师、护理团队、中医专家，以及社区全科医生等多学科专业人员共同协作与实时动态调整治疗决策，进而有效地对抗血管生成靶向药物相关性高血压进行全程规范管理。

[1]Larochelle P,Kollmannsberger C,Feldman RD,et al.Hypertension management in patients with renal cell cancer treated with anti-angiogenic agents[J].Curr Oncol,2016,19(4):202-208.

[2]Wang Z,Dabrosin C,Yin X,et al.Broad targeting of angiogenesis for cancer prevention and therapy[J].Semi in Cancer Biol,2015,35(2): 224-243.

[3]Brinda BJ,Viganego F,Vo T,et al.Anti-VEGF-induced hypertension:a review of pathophysiology and treatment options curr treat options [J].Cardio Med,2016,18(5):1-13.

[4]Qi WX,Fu S,Zhang Q,et al.Incidence and risk of hypertension associated with ramucirumab in cancer patients:A systematic review and meta-analysis[J].J Cancer Res Ther,2016,12(2):775-781.

[5]Sashegyi A,Lin Y,Ferry D,et al.Melemed a comment on:incidence and risk of hypertension with ramucirumab in cancer patients:A metaanalysis of published studies[J].Clin Drug Inv,2015,35(6):405.

[6]Liu JF,Barry WT,Birrer M,et al.Combination cediranib and olaparib versus olaparib alone for women with recurrent platinum sensitive ovarian cancer:a randomised phaseⅡstudy[J].Lancet Oncol,2014, 15(11):1207-1214.

[7]Moslehi JJ,Deininger M.Tyrosine kinase inhibitor associated cardiovascular toxicity in chronic myeloid leukemia[J].J Clin Oncol,2015, 33(35):4210-4218.

[8]Li J,Qin S,Xu J,et al.Randomized,double-blind,placebo-controlled phaseⅢtrial of apatinib in patients with chemotherapy-refractory advanced or META static adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction[J].J Clin Oncol,2016,34(13):1448-1454.

[9]Li Y,Li S,Zhu Y,et al.Incidence and risk of sorafenib-inducedhypertension:a systematic review and META-analysis[J].J Clin Hypertens, 2014,16(3):177.

[10]Lin Z,Yang Y,Huang Y,et al.Vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors versus bevacizumab in META static colorectal cancer:A systematic review and META-analysis[J].Mole Clin Oncol, 2015,3(4):959-967.

[11]Qi WX,He AN,Shen Z,et al.Incidence and risk of hypertension with a novel multi-targeted kinase inhibitor axitinib in cancer patients:a systematic review and META-analysis[J].Brit J Clin Pharmacol,2013, 76(3):348-357.

[12]Neagoe PE,Lemieux C,Sirois MG.Vascular endothelial growth factor (VEGF)-A165-induced prostacyclin synthesis requires the activation of VEGF receptor-1 and-2 heterodimer[J].J Biol Chem,2005,280(11): 9904-9912.

[13]Hasinoff BB,Patel D.Mechanisms of myocyte cytotoxicity induced by the multikinase inhibitor sorafenib[J].Cardiovasc Toxicol,2010, 10(1):1.

[14]Li X,Lin Y,Zhou H,et al.Li Y Puerarin protects against endothelial dysfunction and endorgan damage in AngⅡ-induced hypertension [J].Clin Exp Hypertens,2017,6:1-7.

[15]Yang L,Ding YJ,Shi L,et al.Management of hypertension induced by sorafenib in advanced renal cell carcinoma[J].Tumor,2012,32(5):380.

[16]Yu J,Cao XF,Zheng Y,et al.Anti-VEGF therapy with bevacizumab-limited cardiovascular toxicity[J].Asian Pac J Cancer Prev,2014,15(24):10769-10772.

[17]Garcia-Donas J,Esteban E,Leandro-García LJ,et al.Single nucleotide polymorphism associations with response and toxic effects in patients with advanced renal-cell carcinoma treated with first-line sunitinib:a multicentre,observational,prospective study[J].Lancet Oncol,2011, 12(12):1143-1150.

[18]Thomas-Schoemann A,Blanchet B,Boudou-Rouquette P,et al.Soluble VEGFR-1:a new biomarker of sorafenib-related hypertension[J].J Clin Pharmacol,2015,55(4):478.

[19]KushiroT,KarioK,SaitoI,et al.Increased cardiovascular risk of treated white coat and masked hypertension in patients with diabetes and chronic kidney disease:the HONEST Study[J].Hypertens Res,2017,40 (1):87-95.

[20]Siven SS,Niiranen TJ,KantolaI M,et al.White-coat and masked hypertension as risk fators for progression to sustained hypertension:the finn home study[J].J Hypertens,2016,34(1):54-60.

[21]Syrigos KN,Karapanagiotou E,Boura P,et al.Bevacizumab-induced hypertension patogenesis and Management[J].Biodrugs,2011,25(3): 159-169.

[22]Azizi M,Chedid A,Oudard S.Home blood-pressure monitoring in patients receiving sunitinib[J].N Engl J Med,2008,358(1):95-97.

[23]Mancia G,De BG,Dominiczak A,et al.ESH-ESC practice guide lines for the management of arterial hypertension:ESH-ESC task force on the management of arterial hypertension[J].J Hypertens,2007,25(9): 1751-1762.

[24]Bumes E,Rzonsa S,Hutterer M,et al.Adverse event grading following CTCAE v3.0 underestimates hypertensive side effects in patients with glioma treated with Bevacizumab[J].J Neuro-Oncol,2016,127(1):191-200.

[25]Hu F,He CL.Clinical analysis of tumor induced angiogenesis drugs in patients with hypertension[J].J Modern Oncol,2016,24(7):1122-1124. [胡芳,何聪玲.肿瘤抗血管生成靶向药物致高血压的临床分析[J].现代肿瘤医学,2016,24(7):1122-1124.]

[26]Yang LQ,Chen YX,Qin SK,et al.Clinical observation on the effect of anti angiogenesis targeted drugs in patients with hypertension[J].J Clin Oncol,2014,7:603-607.[杨柳青,陈映霞,秦叔逵,等.肿瘤抗血管生成靶向药物致高血压的临床观察[J].临床肿瘤学杂志,2014,7:603-607.]

[27]Mariette H,Joep H,Stefan S,et al.Cardiovascular and renal toxicity during angiogenesis inhibition:clinical and mechanistic aspects[J].J Hypertens,2009,27(12):2297-2309.

[28]Izzedine H,Ederhy S,Goldwasser F,et al.Management of hypertension in angiogenesis inhibitor-treated patients[J].Ann Oncol,2009,20(5): 807-815.

[29]Ohta Y,Kimura Y,Kitaoka C,et al.Blood pressure control status and relationship between salt intake and lifestyle including diet in hypertensive outpatients treated at a general hospital[J].Clin Exp Hypertens,2017,5(2):1-5.

[30]Cruz LG,Bocchi EA,Grassi G,et al.Neurohumoral and endothelial responses to heated water-based exercise in resistant hypertensive patients[J].Circ J,2016,18(6):342.

[31]James PA,Oparil S,Carter BL,et al.Evidence-based guideline for the management of high blood pressure in adults:report from the panelmembers appointed to the eighth joint national committee(JNC 8) [J].JAMA,2014,3(11):507-520.

[32]Braam B,Taler SJ,Rahman M,et al.Recognition and management of resistant hypertension[J].Clin J Am Soc Nephrol,2016.[Epub ahead of print].

[33]Gomo C,Coriat R,Faivre L,et al.Pharmacokinetic interaction involving sorafenib and the calcium-channel blocker felodipine in a patient with hepatacellular carcinoma[J].Invest New Drugs,2011,29(6):1511.

[34]Ranpura V,Pulipati B,Chu D,et al.Increased risk of high-grade hypertension with bevacizumab in cancer patients:a META-analysis[J]. Am J Hypertens,2010,23(5):460-468.

[35]Elaraj DM,WhiteDE,SteinbergSM,et al.Apilot studyof antiangiogenic therapy with bevacizumab and thalidomide in patients with META static renal cell carcinoma[J].J Immunother,2004,27(4):259-264.

[36]Sobrino Martínez J,Doménech Feria-Carot M,Morales Salinas A,et al. Hypertensive crisis:urgency and hypertensive emergency[J].Medwave,2016,18(2):16-20.

[37]Laura H,Kalena M,Gordon C.Jayson,is the toxicity of antiangiogenic drugs predictive of outcome?A review of hypertension and proteinuria as biomarkers of response to antiangiogenic therapy[J].Exp Opin on Drug Metabo&Toxic,2016(5):1744-7607.

[38]Hurwitz H,Douglas PS,Middleton JP,et al.Analysis of early hypertension(HTN)and clinical outcome with bevacizumab(BV)[J].ASCO Meeting Abstracts 2010,28(15):3039.

[39]Gupta R,Maitland ML.Sunitinib,hypertension,and heart failure:a model for kinase inhibitor-mediated cardiotoxicity[J].Curr Hypertens Rep,2011,13(6):430-435

（2016-12-02收稿）

（2017-01-16修回）

（编辑：孙喜佳校对：郑莉）

Advances in antiangiogenic drug-induced hypertension

Lina XIA1,Long WANG2,Houshen LI2,Wei LIU1

Wei LIU;E-mail:newbeijingliuwei@163.com
1Palliative Care Center,Peking University Cancer Hospital,Beijing 100142,China;2Department of Medical Oncology,The 4thHospital, Hebei Medical University,Shijiazhuang 050017,China

Antiangiogenic therapy is an essential approach in the treatment of malignant tumors along with the development of precision medicine.However,the occurrence of antiangiogenic therapy-induced hypertension,which is the most common toxicity of this agent,influences its broad clinical use(in some cases).Researches on its mechanisms,prevention,and management,have been conducted,but clinical guidelines or expert consensuses have not been reached.In this review,we presented the epidemiology,current research status,and systematic management of antiangiogenic therapy-induced hypertension.

antiangiogenic drugs,hypertension,adverse effects,tumor