达比加群酯与低分子肝素预防老年髋部骨折下肢深静脉血栓效果比较

胡维信,张益宏,苏振炎,王成军,李晓龙

·论著·

达比加群酯与低分子肝素预防老年髋部骨折下肢深静脉血栓效果比较

胡维信,张益宏,苏振炎,王成军,李晓龙

目的：探讨达比加群酯和低分子肝素预防老年髋部骨折下肢深静脉血栓形成(DVT)的效果和安全性。方法:入选符合纳入标准的老年髋部骨折患者108例，并随机分为达比加群酯组(DE组)51例和低分子肝素组(LMWH组)57例。2种药物均按照用药规范进行围手术期抗凝治疗。术前及术后2周多普勒彩超检查评价DVT的发生，比较2组患者下肢深静脉血栓发生率。观察2组患者伤口出血及血肿、瘀斑发生情况，记录术后切口引流量。比较术前及术后7 d血小板计数及血凝指标的变化情况。结果:DVT发生率DE组为5.88%，LMWH组为10.52%，2组患者下肢深静脉血栓发生风险差异有统计学意义(P<0.05)。DE组发生伤口出血1例，血肿0例，瘀斑2例；而LMWH组发生伤口出血1例，血肿1例，瘀斑2例，2组比较差异无统计学意义(P>0.05)。术后切口引流量DE组(220.5±45.3)mL，LMWH组(222.4±46.1)mL，2组间比较差异无统计学(P>0.05)。2组中术后均未出现严重性出血。术后7 d和术前2组血小板计数,PT,INR均无显著变化(P>0.05)。结论:达比加群酯对于预防老年髋部骨折患者下肢DVT的疗效优于低分子肝素，安全性无明显差异。

髋骨折; 深静脉血栓; 达比加群酯; 低分子肝素; 老年人

下肢深静脉血栓形成(DVT)是创伤骨折患者常见的并发症[1]。随着社会人口老龄化的加剧，骨质疏松，老年髋部骨折的数量随之加大。髋部骨折后并发急性下肢DVT轻则影响肢体功能、 延长住院时间， 重则血栓脱落、 出现致命性肺栓塞。因此采取及早而适当的措施减少或防止下肢深静脉血栓形成是老年髋部骨折手术治疗成功的关键。传统上，临床医师大多使用低分子肝素来预防血栓形成并取得很好的效果， 然而低分子肝素并不能完全预防DVT的发生，皮下注射引起局部红肿、皮下出血疼痛等不良反应，增加患者痛苦[2-3]。达比加群酯是第一个被FDA批准进入临床的口服直接凝血酶抑制剂， 具有很好的疗效、 安全性和耐受性， 用于房颤患者中风和骨科膝髋关节术后血栓栓塞的预防，已被美国、加拿大和欧洲等70多个国家批准用于临床[4-5]。但达比加群酯用于骨折患者预防DVT的疗效和安全性尚未见诸报道，本文对达比加群酯与低分子肝素预防老年髋部骨折患者DVT中的疗效和安全性进行了观察,现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2014年6月-2016年5月入住我院患老年髋部骨折患者108例作为观察对象。病例入选标准：(1)年龄≥60岁。(2)髋部骨折包括股骨颈骨折、股骨转子间骨折。(3)骨折时间为1周内的新鲜闭合性骨折。(4)所有患者均行手术治疗。(5)患者同意本研究。病例排除标准：(1)病理性骨折。(2)陈旧性骨折。(3)恶性肿瘤病史。(4)超声明确深静脉血栓存在。(5)长期服用抗凝药物。(6)术中或术后输血小板患者。(7)明显肝肾疾病者。将符合上述纳入和排除标准的患者按随即数字表法随机分为达比加群酯治疗组(DE组)51例，和低分子肝素治疗组(LMWH组)57例。DE组中男30例，女21例，年龄(76.2±11.2)岁。其中股骨颈骨折28例，股骨转子间骨折23例。LMWH组中男34例，女23例，年龄(74.8±12.3)岁。其中股骨颈骨折27例，股骨转子间骨折30例。股骨颈骨折行人工股骨头置换术或全髋关节置换术，股骨转子间骨折行内固定术。2组患者性别、年龄、骨折部位、手术方式等比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法 所有下肢骨折患者入院后均接受髋部骨折常规治疗和护理。被纳入DE组患者入院后在常规治疗基础上第1天开始口服达比加群酯150 mg，每日2次，术前48 h停药，术后8 h重新开始给药至术后35 d；LMWH组患者在入院后在常规治疗基础上第1天即开始每天给予皮下注射低分子肝素0.4 mL，术前24 h停药，术后12 h重新开始给药，至术后35 d。

1.3 观察指标 (1)术前1 d和术后2周均由同一位有经验的超声医师进行双下肢彩色多普勒超声检查深静脉血栓形成情况。彩色多普勒超声诊断DVT标准:①静脉管腔不能压闭。②管腔内为低回声或无回声。③血栓段静脉内完全无血流信号或仅探及少量血流信号。④脉冲多普勒显示无血流或频谱不随呼吸变化。(2)观察并记录术后患者伤口出血情况及血肿、瘀斑发生情况；术后48 h拔除引流管，计算术后切口引流量，以评估是否有出血倾向。(3)记录术前及术后7 d血小板计数及血凝指标的变化情况。

2 结果

2.1 2组患者DVT发生率比较 DE组发生下肢DVT 3例，发生率为5.88%；LMWH组发生下肢DVT 6例，发生率为10.52%，2组DVT发生率比较，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.2 2组患者出血检测情况比较 DE组发生伤口出血1例，血肿0例，瘀斑2例；而LMWH组发生伤口出血1例，血肿1例，瘀斑2例。2组比较差异无统计学意义(P>0.05)。术后切口引流量DE组(220.5±45.3)mL，LMWH组(222.4±46.1)mL，2组比较,差异无统计学意义(P>0.05)。2组患者术后均未出现严重性出血。

2.3 2组患者术后7 d和术前血小板计数和PT及INR比较 均无显著变化，2组比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组患者术前术后7 d血小板计数和PT及INR比较

3 讨论

DVT是创伤骨折尤其是髋部骨折患者术后常见的并发症。由于老年人内科疾患较多，血管硬化，血管壁弹性低，骨折后造成血管内膜损伤，患肢局部肿胀、压迫、制动导致静脉血流淤滞、血流缓慢和血液高凝状态。手术导致的“二次创伤”，能损伤血管内皮细胞，也能引起机体应激反应导致凝血因子合成增加，炎症因子释放损伤血管内皮，从而导致或加快深静脉血栓的形成[6]。由于患者年龄往往高于其他手术患者，髋部骨折围手术期DVT的发病率显著高于膝、髋关节置换及脊柱手术患者[7-8]。据统计显示创伤骨折患者中，老年髋部骨折围手术期DVT的发生率为24%～34%[9-11]。因此，老年髋部骨折作为骨折后DVT高发部位，对DVT的发生进行更具有针对性的早期预防及治疗。

预防DVT的发生，除了物理措施以外，药物抗凝是目前预防深静脉血栓形成的最有效措施[12-13]。低分子肝素作为经典抗凝药物，因其抗凝效果肯定，起效快，剂量恒定，无需监测，生物利用度高，出血风险小，已在临床上被广泛应用于DVT预防和治疗，但DVT发生率仍处在10%～20%的高位。因其需要皮下注射且注射部位易出现皮下血肿而存在一定的局限性，患者依从性差， 长期用药还可能导致肝素诱导血小板减少症的发生和出血风险， 限制了其临床应用，尤其是院外治疗。

抗凝药物作用的主要靶点有：X因子，维生素依赖的凝血因子(Ⅱ，Ⅶ，Ⅸ，Ⅹ因子)，Ⅱ因子(即凝血酶)以及其他因子。由于凝血酶是最后共同通路的关键因子，因此直接凝血酶抑制剂比传统抗凝药物更高效。达比加群酯作为一种高选择性直接凝血酶抑制剂，结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断了凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。其抑制凝血酶的作用不仅局限于灭活游离的凝血酶，还包括与纤维蛋白结合的凝血酶，因而具有比肝素更明显的抑制血栓生长的作用[14]。多项Ⅲ期临床试验评估了达比加群在髋膝关节置换术后DVT预防中的疗效和安全性，结果显示达比加群酯优于低分子肝素[15]。而针对使用达比加群酯对老年髋部骨折患者预防DVT的发生尚未进行相关研究，我们通过临床随机对照研究结果显示，DE组DVT发生率5.88%，LMWH组DVT发生率10.52%，表明达比加群酯预防老年髋部骨折术后DVT的发生的疗效优于低分子肝素。从出血倾向上，DE组伤口出血、血肿、皮肤瘀斑、术后切口引流量较LMWH组无明显差异，说明达比加群酯并不增加潜在出血风险，其安全性与低分子肝素相当。2组术后7 d和术前2组血小板计数,PT,INR均无显著变化，表明二者对凝血功能影响较小。达比加群酯通过口服经胃肠道吸收发挥作用，生物利用度高[16]，同时可以避免皮下注射低分子肝素引起皮下血肿的发生，利于患者长期用药，可行性和依从性更高。由于本资料纳入的样本数量较小，加上基础病的差异、骨折的严重程度、手术时间等其他混杂因素可能会影响研究结果，可在以后更大样本量的研究中进一步积累临床应用经验。

综上所述，新型口服抗凝药物达比加群酯对老年髋部骨折术后DVT的预防作用优于低分子肝素，安全性则与低分子肝素相当；而达比加群酯服用方便，无需调整剂量，患者依从性更高，可提供有效的、可预测的、稳定的抗凝效果，值得临床推广应用。

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Application of dabigatran etexilate and low-molecular-weight heparin for prevention of deep venous thrombosis in lower extremities with hip fractures in the elderly:a comparison of effects

HUWei-xin,ZHANGYi-hong,SUZhen-yan,etal.

(TheCentralHospitalofKaifeng,Henan475000,China)

Objective:To explore the efficacy and safety of dabigatran etexilate and low-molecular-weight heparin in prevention of deep venous thrombosis (DVT) in elderly hip fracture.Methods:108 patients who met the criteria of elderly hip fracture were selected and randomly divided into a dabigatran etexilate group(DE group,51 cases) and a low-molecular-weight heparin group(LMWH group,57 cases).The two drugs were applied in accordance with the norms of drug use for perioperative anticoagulation therapy.Two weeks before and after the operation Doppler ultrasound was used to evaluate the occurrence of DVT, and the incidence was compared between the two groups.The two groups were also observed in terms of wound bleeding and hematoma,occurrence of ecchymosis, and postoperative wound drainage.The changes of platelet count and blood coagulation index were compared 7 days before and after the operation.Results:The incidence of DVT in DE group was 5.88%,and 10.52% in LMWH group,the difference being significant(P<0.05).There was 1 case of wound bleeding,2 cases of ecchymosis and no case of hematoma in DE group;whereas 1 case of bleeding,1 case of hematoma,and 2 cases of ecchymosis occurred in LMWH group.There was no significant difference between the two groups(P>0.05).As for the incision induced flow,DE group was 220.5 + 45.3ml,and LMWH group was 222.4 + 46.1mL.There was no statistical difference between the two groups(P>0.05).No severe hemorrhage occurred in the two groups.There was no significant change in platelet count,INR and PT 7 days after operation and 2 days before operation.There was no significant difference between the two groups(P>0.05).Conclusion:The curative effect of dabigatran is better than that of low-molecular-weight heparin in prevention of hip fracture in elderly patients with DVT,but there is no significant difference in safety.

Hip fracture; Deep vein thrombosis; Dabigatran etexilate; Low-molecular-weight heparin; The elderly

河南开封市中心医院 骨科二区，475000

胡维信(1980-)，男，主治医师，研究生。

10.14126/j.cnki.1008-7044.2017.02.011

R 681.6

A

1008-7044(2017)02-0154-03

2016-10-26)