酒石酸唑吡坦导致不宁腿综合征1例

付 英，田亚云，敦昌平，顾 平，

（河北医科大学第一医院a.脑功能科；b.神经内科，河北石家庄050031）

酒石酸唑吡坦导致不宁腿综合征1例

付 英a，田亚云b，敦昌平b，顾 平a，b

（河北医科大学第一医院a.脑功能科；b.神经内科，河北石家庄050031）

不宁腿综合征；催眠药和镇静药；酒石酸盐类

酒石酸唑吡坦是咪唑吡啶类催眠药，其药理作用为：选择性的拮抗γ-氨基丁酸（GABA）A受体上的α1亚型，作用于GABA调节通道，导致氯离子通道开放，能增加细胞膜对氯离子通透性，使氯离子流入神经细胞内，引起细胞膜超极化，从而抑制睡眠中枢而产生镇静催眠作用。酒石酸唑吡坦通过肝代谢，主要的酶是CYP3A4和CYP1A2，其非活性的代谢产物主要经尿液（大约60%）和粪便（大约40%）排泄。唑吡坦对肝脏酶没有诱导作用。在临床上，年轻人唑吡坦剂量为10 mg，而老年人剂量应该减半至5 mg。酒石酸唑吡坦增加非快速眼动睡眠2期和3期睡眠，很少影响快速眼动睡眠期，对正常睡眠结构破坏较少，可缩短入睡潜伏期，增加睡眠连续性，增加总睡眠时间，比传统的苯二氮卓艹类药物更安全，而且半衰期短，起效快，很少产生耐药，很少引起失眠反弹、停药反应和药物依赖，具有较少的日间镇静和其他不良反应［1］。现报道服用酒石酸唑吡坦后出现不宁腿综合征（restless leg sysdrome，RLS）1例。

患者，女，65岁。主因“间断失眠20年，加重6个月”于2010年6月9日就诊于我院门诊。患者20年前无明显诱因出现失眠，表现为入睡困难，睡眠浅，次日精力差，情绪可。间断服用“艾司唑仑”有效。近6个月由于家事生气后，失眠加重，每宿睡1～2小时，白天心烦，情绪不佳，有时心悸、头昏、注意力不集中，记忆力减退。无打鼾、肢体不适、睡眠中腿抽动。服用“艾司唑仑”无效。既往有高血压病史3年，服用苯磺酸左旋氨氯地平，血压控制尚可。高脂血症病史4年，无冠心病、糖尿病。家族中无失眠患者。查体：血压125／70 mm Hg（1 mm Hg＝0.133 k Pa），心率75次／min，查体未见明显异常。辅助检查：皮肤交感反应未见异常。匹兹堡睡眠量表19分，90项症状量表208分，汉密尔顿焦虑14项、抑郁24项均为24分。经颅多普勒超声示：左大脑中动脉血流速度加快，左大脑前动脉血流速度加快，右基底动脉血流速度加快。血常规、甲状腺功能、叶酸、维生素B12、肾功能均未见异常。诊断：失眠障碍，焦虑抑郁状态，高血压病，高脂血症。给予草酸艾司西酞普兰10 mg早1次、氯硝西泮1 mg晚1次，睡眠好，情绪逐渐恢复。1个月后，继续服用草酸艾司西酞普兰，间断服用氯硝西泮，并于2011年7月停药。患者于2012年7月4日再次因为入睡困难半月而第二就诊，情绪可，给予酒石酸唑吡坦10 mg晚1次，当夜卧床时，双腿出现难以名状的不适感，患者活动或捶打双腿后不适感可缓解。第2天停用唑吡坦后患者双下肢不适症状消失，改用右佐匹克隆3 mg，症状未再出现，睡眠好。患者因失眠伴情绪不佳2个月再次于2013年7月19日第3次就诊于我院，给予帕罗西汀20 mg早1次，酒石酸唑吡坦10 mg睡前服，服用唑吡坦后卧床睡眠时再次出现难以描述的双腿不适感，患者活动或捶打双腿后不适感可缓解，考虑其为RLS，加用普拉克索0.125 mg睡前服用后，双腿不适症状消失，服药1个月后停用唑吡坦和普拉克索，服用帕罗西汀半年后停药。患者于2014年10月9日，因失眠自行服用家中的酒石酸唑吡坦5 mg晚1次，服药当晚再次出现不宁腿症状，停药后症状再次消失，前来就诊。

讨论 RLS又称Ekbom综合征，是常见的感觉运动障碍性疾病，患病率为0.1%～11.5%［2］，在西方人中发病率较亚洲人多，目前国内尚无相关流行病学资料。患者在夜间睡眠时或静息状态下出现双下肢难以名状的不适感，常被迫捶打或活动双腿或下床走动才能缓解症状，夜间症状加重。RLS分为特发性和症状性两种类型，大多数患者为原因不明的特发性RLS。症状性RLS则可见于遗传、糖尿病、慢性肾衰竭、透析、缺铁性贫血、叶酸和维生素B缺乏、周围神经病、帕金森病、妊娠、长期受凉、服用抗抑郁药或饮用咖啡、酒精饮料等。

研究发现抗抑郁药选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）可诱发或加重患者的RLS。最近一项研究［3-4］前瞻性随访服用第二代抗抑郁药（帕罗西汀，艾司西酞普兰，西酞普兰和米氮平等）患者271例，服药后出现新发RLS症状或使原有的RLS症状加重，1年随访过程中发现，9%的患者报告由于服用抗抑郁药物引起RLS问题。本例患者因慢性失眠，4年中就诊4次，先后服用过艾司西酞普兰和帕罗西汀两种SSRI抗抑郁药物，但患者每次RLS症状的出现均与应用酒石酸唑吡坦相关，且停用后症状可消失，考虑患者RLS可能为酒石酸唑吡坦诱发的，而非由抗抑郁药物诱发。患者第4次仅服用5 mg酒石酸唑吡坦，仍出现了RLS的症状。尽管目前我们尚未检索到有关唑吡坦引起RLS的报道，但患者长期失眠期间，无双下肢不适感，亦无糖尿病、贫血等病史，检查甲状腺功能、肾功能、维生素B12、叶酸水平均正常。所以排除使用唑吡坦可能加重了原有的RLS症状。

目前报道的酒石酸唑吡坦常见不良反应为：残留的白天镇静作用、头痛、头晕、口干、食欲不振、便秘、共济失调；较少见的不良反应有：乏力、胃肠道症状、性欲改变、皮肤症状。治疗剂量可引起顺行性遗忘、过度兴奋、长期使用的依赖性和耐受性，严重时可出现呼吸抑制，尤其是过量合用其他中枢神经系统抑制剂时［5］。这些不良反应会增加车祸发生率，因此服药后不宜操作机械及驾车［6］。在老年人中，则会增加摔倒和骨折发生率［7］。目前国内和国际上有少数患者服用唑吡坦引起幻觉，感觉扭曲，夜间进食，睡眠驾驶，夜行症、睡眠相关饮食障碍等睡眠行为障碍的报道［6，8］。所以，应用唑吡坦时，尽可能使用最低的有效剂量。女性患者和年龄较大的患者可能需要比男性及年轻患者较小的剂量。

RLS发病机制尚不明确，目前认为与铁缺乏相关。铁是多巴胺合成限速酶酪氨酸羟化酶的辅基和多巴胺D2受体辅助因子，铁摄取障碍可使多巴胺合成受限及多巴胺受体功能降低。而使用左旋多巴及多巴胺受体激动剂可补充多巴胺或激动多巴胺受体激动剂（普拉克索）［4］，可明显缓解RLS的症状。相反，多巴胺受体拮抗剂、抗精神病药物（奥氮平、喹硫平）可诱发RLS［9-10］。此患者第3次就诊时出现RLS症状时，给予小剂量的普拉克索治疗，症状也缓解，所以提示普拉克索可以治疗药物诱发的RLS。尽管右佐匹克隆与唑吡坦均属于非苯二氮卓艹类药物，但患者第2次服用唑吡坦出现RLS症状时，换用右佐匹克隆后症状消失，亦说明更换药物是唑吡坦等诱发的RLS最佳选择。

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R742.89

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1004-583X（2017）03-0259-02

10.3969／j.issn.1004-583X.2017.03.019

2016-11-14 编辑：王秋红

顾平，Email：gpwh2000＠126.com