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新型抗血管生成药阿帕替尼在肿瘤治疗中的应用研究进展

2017-03-09赵峻峰史晓宇赵丽霞

关键词:阿帕替尼阿帕酪氨酸

刘 丹,赵峻峰,史晓宇,马 峰,李 琪,赵丽霞

(河北北方学院附属第一医院,河北 张家口 075000)

来稿日期:2017-06-04

刘丹(1991-),女,湖北荆州人,河北北方学院2015级硕士研究生,主要从事消化道肿瘤的综合治疗及研究。

赵峻峰(1971-),女,河北张家口人,硕士生导师,教授,主任医师,主要从事肿瘤化疗与精准医学治疗。

新型抗血管生成药阿帕替尼在肿瘤治疗中的应用研究进展

刘 丹,赵峻峰,史晓宇,马 峰,李 琪,赵丽霞

(河北北方学院附属第一医院,河北 张家口 075000)

甲磺酸阿帕替尼是一种新型的口服小分子抗血管生成抑制剂,主要通过高度选择性抑制血管内皮生长因子受体-2(VEGFR-2)酪氨酸激酶的活性,阻断血管内皮生长因子(VEGF)与其受体结合后的信号转导通路,从而强效抑制肿瘤血管生成,发挥抗肿瘤作用。研究表明阿帕替尼不仅有效性良好,而且严重不良反应发生率低,患者耐受性良好,已批准用于晚期胃癌或胃食管结合部腺癌三线及三线以上治疗。对阿帕替尼的作用机制、药代动力学以及阿帕替尼在各种实体肿瘤和白血病中的应用进行了综述。

甲磺酸阿帕替尼;抗血管生成;VEGFR-2;实体肿瘤;白血病

血管生成是肿瘤生长和转移的重要基础[1],血管内皮生长因子(VEGF)在血管生成中起着重要作用,而血管内皮生长因子受体(VEGFRs)是酪氨酸激酶信号通路的关键调节因子,因此VEGFRs可能是抗癌治疗的潜在靶点。VEGFRs家族包括VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3[2],其中VEGFR-2是VEGF诱导血管生成的主要信号介质。阻断VEGFR-2可以抑制血管内皮细胞的迁移和增殖并降低肿瘤的微血管密度,从而抑制肿瘤血管生成,发挥抗肿瘤作用。阿帕替尼是一种小分子抑制剂,可特异性结合VEGFR-2,从而起到抗肿瘤作用[3-5],2014年10月17日中华人民共和国国家食品药品管理监督总局(CFDA)已批准其用于晚期胃癌和胃食管结合部患者的后续治疗(AGC)[6]。此外,阿帕替尼对非小细胞肺癌(NSCLC)、乳腺癌、肝癌、白血病等其它癌症的治疗作用也正在研究中。现对阿帕替尼的分子作用机制、药动学以及抗肿瘤作用作一综述。

1 阿帕替尼的作用机制和药动学研究

甲磺酸阿帕替尼片(apatinib,艾坦)是新一代小分子VEGFR-2酪氨酸激酶抑制剂,化学名称为N-[4-(氰基环戊基)苯基][2-[(4-吡啶甲基)氨基](3-吡啶)]甲酰胺甲磺酸盐,分子式为C25H27N5O4S,分子量为493.58(甲磺酸盐),主要作用机制为竞争性结合该受体细胞内的酪氨酸ATP结合位点,高度选择性抑制VEGFR-2酪氨酸激酶活性,抑制VEGFR-2的磷酸化及下游ErkI/2、MAPK、P13K-Akt-mTOR通路的活化,阻断信号传导,从而强效抑制肿瘤血管生成,还可轻度抑制c-Kit和c-Src酪氨酸激酶活性。LIETAL进行的药代动力学研究表明阿帕替尼给药后4 h达到最大血药浓度,平均半衰期为9 h[5],该研究将28例患者纳入3个独立的剂量组,剂量分别为500 mg(8例)、750 mg(12例)和800 mg(8例),药物浓度峰值(Cmax)和浓度—时间曲线下面积(AUC24)值呈剂量依赖性,不同剂量组病人的Cmax分别为1 521、2 379、2 833 ng·mL-1,AUC24分别为11 295、18 172、21 975 ng·(h·mL)-1[7]。其中11例患者在多队列稳态条件中的分析结果表明:口服阿帕替尼750 mg,每日一次,分别在第1、6、28、56天时测定血药浓度,结果显示:Cmax和AUC0-24 h在第6天后没有进一步增加,连续给药56 d后体内没有积累,表明阿帕替尼在患者体内几乎不蓄积[5]。阿帕替尼生物转化主要路线包括E-和Z-环戊基-3-羟基化、N-去烷基、吡啶基-25-氧化、16-羟基化、降解和3-羟基化后O-葡糖醛酸化[8],经证实有9个主要的代谢产物,其中E-3-羟基化与O-葡糖醛酸结合(m9-2)是主要的循环代谢物[5]。阿帕替尼口服给药后96 h内排泄总回收率为76.80%,粪便中回收率为69.80%,尿中回收率为7.02%,由此判断阿帕替尼口服给药后主要随粪便排泄。

2 阿帕替尼治疗胃癌

胃癌是世界上第四大常见的恶性肿瘤,死亡率极高,生存期短,若不治疗,仅有3~5个月的生存期[9-11]。一线化疗为进展期胃癌提供6个月的生存获益,与最佳支持治疗相比,采用伊立替康或多西紫杉醇的二线化疗方案治疗晚期胃癌,总生存期(OS)仅增加了1.5个月[12]。目前,抗血管生成治疗已在一些Ⅲ期临床试验中对于晚期胃癌显示出较好的安全性和有效性。阿帕替尼的Ⅱ/Ⅲ期研究表明其可能是晚期治疗胃癌的新选择。LI 等[13]报道了一项随机对照Ⅱ期临床试验的结果,共入组144例化疗耐药的晚期转移性胃癌患者,随机分入安慰剂组(A组)、阿帕替尼(850 mg/次,1次/d)组(B组)和阿帕替尼(425 mg/次,2次/d)组(C组),28 d为1个化疗周期,治疗持续至疾病进展或出现患者难以耐受不良反应为止。结果显示,A、B和C组的中位OS分别为2.50、4.83、4.27个月,中位无进展生存期(mPFS)分别为1.40、3.67、3.20个月,B组和 C组的中位PFS明显优于A组(P<0.001),中位OS亦如此(P<0.001);在评价客观反应率时,B组3例患者部分缓解,C组6例患者部分缓解,但B、C 2组患者的PFS及OS差异无统计学意义;不良反应主要表现为手足综合征和高血压,3~4级血液学不良反应较为罕见。我们报道了国内一例55岁的晚期胃癌女性患者,二线化疗失败后接受阿帕替尼治疗,治疗期间患者出现胃肠道出血和穿孔,导致感染性休克[14],因此需要对阿帕替尼的安全性和有效性作进一步研究。

3 阿帕替尼治疗胸部肿瘤的临床研究

3.1 阿帕替尼治疗肺癌的Ⅱ期临床研究

肺癌是目前世界上发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一,其中80%~85%为非小细胞肺癌,经手术、放疗和化疗等综合治疗后,其5年生存率仍低于15%。随着药学及分子生物学技术的快速发展,肿瘤的药物治疗也渐趋多样化和个体化,靶向药物作为一种新的治疗手段与传统肿瘤治疗药物的主体—细胞毒类药物相比,具有更强的针对性,可以增强对肿瘤的杀伤力,并减少对正常细胞的毒副作用,现已成为非小细胞肺癌药物治疗的研究热点。2012年ZHANG等[15]报道了阿帕替尼三线治疗NSCLC的多中心、随机、安慰剂对照的Ⅱ期临床试验结果,入组患者均为非鳞癌患者,经化疗、EGFR-TKI治疗后病情进展且未接受过VEGFR-TKI治疗,主要疗效终点是PFS,次要终点是客观缓解率(ORR)和疾病控制率(DCR)。阿帕替尼组与安慰剂组比较,中位PFS明显延长(4.7个月vs 1.9个月;HR=0.27;95%CI为0.17~0.45,P<0.0001);ORR分别为12.20% vs 0%,P=0.02;DCR分别为68.90% vs 24.40%,P<0.0001。常见不良反应为高血压、蛋白尿以及手足综合征。这一研究结果展示了阿帕替尼在NSCLC三线治疗的良好前景,治疗效果有待Ⅲ期临床试验进一步验证。

3.2 阿帕替尼治疗乳腺癌的临床研究

乳腺癌是全球女性发病率最高的恶性肿瘤[16],虽然有效的化疗和激素治疗降低了早期乳腺癌5年的复发率和15年的死亡率,但是许多患者仍面临着复发或转移的风险[17]。对于转移性乳腺癌的病人,尽管化疗、内分泌治疗或HER2靶向治疗起到重要作用,但几乎所有患者最终将出现耐药性,因此迫切需要新型药物应用于转移性乳腺癌的患者。其中三阴性乳腺癌(TNBC)患者肿瘤细胞VEGF的表达显著高于非TNBC患者,其表达水平与肿瘤组织恶性程度呈明显正相关[18]。VEGF及其VEGFRs在乳腺癌和其他癌症的血管形成中起着关键作用[19]。阿帕替尼在治疗乳腺癌的I期研究结果表明,阿帕替尼推荐剂量为750 mg/d时,抗肿瘤活性最强。一项针对既往接受多次治疗的转移性TNBC患者的Ⅱ期研究,对阿帕替尼单独治疗的临床研究剂量水平进行了评估。Ⅱa期中有25例患者以前接受过蒽环类和/或紫杉类药物化疗,所有患者均口服阿帕替尼750 mg·d-1,持续4周。9例患者在第4周发生严重的不良反应,其中包括1例Ⅳ级血小板减少,3例Ⅲ级以上的手—足综合征,3例不能控制的高血压,1例有症状的心包积液和1例无法控制的心房颤动,此外还有2例与药物相关的严重死亡事件(1例肺出血和1例不明原因的猝死)。由于Ⅱa期药物毒性与剂量有关,Ⅱb期推荐阿帕替尼的初始剂量为500 mg·d-1。随后IIb期选取59例病人,研究终点为PFS。在Ⅱb期,Ⅲ/Ⅳ度血液毒性包括血小板减少(13.60%),白细胞减少(6.80%),中性粒细胞减少(3.40%)和贫血(1.70%);最常见的Ⅲ/Ⅳ度非血液毒性为手—足综合征、蛋白尿、高血压和ALT升高。对于其中56例可评估患者,总缓解率(ORR)和临床受益率(CBR)分别为10.70%和25.00%;中位PFS和OS分别为3.3(95% CI 1.7~5)、10.6(95% CI 5.6~15.7)个月。该研究提示对于既往曾经多次治疗的转移性三阴性乳腺癌病人,阿帕替尼的推荐起始剂量为500 mg[20],但其最佳推荐剂量仍需在临床试验中进一步研究。

4 阿帕替尼在其他肿瘤中的应用

4.1 阿帕替尼治疗肝癌的临床研究

原发性肝癌是临床最常见的恶性肿瘤,在全球恶性肿瘤中发病率位居第六,死亡率位居第二[21]。原发性肝癌起病隐匿、恶性度高、进展迅速,因此预后极差,目前缺少有效的治疗药物。索拉非尼(sorafenib)是第一个亦是目前唯一一个被多个国家批准用于治疗晚期肝细胞癌的分子靶向药物,但其疗效十分有限[22],亚洲患者的中位疾病进展期(TTP)为2.8个月,中位生存期(MST)为6.5个月,治疗缓解率(RR)为3.30%,DCR为33.00%,多数患者表现出原发耐药或继发耐药,因此需要其它分子靶向药物代替治疗。一项阿帕替尼一线治疗晚期HCC的Ⅱ期临床研究显示,阿帕替尼对肝癌具有一定的治疗作用,且安全性良好。目前正在开展阿帕替尼与安慰剂对照二线治疗晚期HCC患者的随机双盲、平行对照、多中心Ⅲ期临床研究,该研究计划入组既往使用过含奥沙利铂方案系统化疗或索拉非尼靶向治疗失败或不可耐受的HCC患者360例,按2∶1随机分成试验组与安慰剂组,主要观察终点OS,该研究目前尚未完成。

4.2 阿帕替尼治疗白血病的临床研究

分子靶向治疗是目前急性白血病的研究热点,酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼(imatinib)已经在Ph+急性淋巴细胞白血病的治疗取得显著疗效[23]。相关研究证实酪氨酸激酶受体(RTKs)在调节细胞增殖、分化以及生存中起到重要作用[24]。阿帕替尼通过抑制酪氨酸激酶活性、阻断Akt和ErkI/2磷酸化,起到抑制白血病HL-60细胞增殖,诱导其凋亡的作用[25]。目前正对甲磺酸阿帕替尼片治疗白血病进行多中心Ⅲ期临床试验。

5 展 望

阿帕替尼作为中国自主研发的一种新型的口服VEGFR-2小分子酪氨酸激酶抑制剂,对胃癌、肺癌、乳腺癌等多种肿瘤具有较好的治疗效果及良好的耐受性和安全性。由于单药治疗疗效有限,阿帕替尼与化疗、放疗、免疫治疗及其他抗肿瘤疗法联合应用需进一步研究。为实现精准医学治疗,FAN等[26]进行的多变量分析显示,磷酸化的VEGFR-2(p-VEGFR-2)及高血压是晚期乳腺癌患者PFS及CBR的独立预测因子,也可能成为乳腺癌患者是否依赖VEGF的预测因子,从而识别抗血管药物敏感人群。检测VEGFR-2酪氨酸激酶靶向治疗的预测因素是下一步临床试验设计的重要组成部分,也是分子靶向治疗向前发展的一个重要转折点,阿帕替尼为晚期肿瘤患者的治疗提供了新的选择和希望。

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ResearchProgressofApplicationofNewAnti-angiogenicDrugApatinibtoTumor

LIUDan,ZHAOJun-feng,SHIXiao-yu,MAFeng,LIQi,ZHAOLi-xia

(The First Affiliated Hospital of Hebei North Univercity,Zhangjiakou,Hebei 075000,China)

Apatinib is a small molecule inhibitor of anti-angiogenic medicine.Mainly through the highly selective inhibition of vascular endothelial growth factor receptor 2(VEGFR-2)tyrosine kinase activity,this new oral drug can suppress tumor angiogenesis efficiently,play an anti-tumor role,blockade signal transduction pathway of vascular endothelial growth factor(VEGF)binding to its receptor.Currently,a series of clinical studies show that apatinib has exciting efficacy,significant survival benefit,low incidence of serious adverse reactions and good tolerability.It has been approved to be used in third-line and thirdline-above treatment for advanced gastric cancer or gastroesophageal junction adenocarcinoma.This paper reviews the function mechanisms and pharmacokinetics of apatinib,and its application in some tumors and leukemia.

apatinib;anti-angiogenesis;VEGFR-2;solid tumors;leukemia

R 96

C

10.3969/j.issn.1673-1492.2017.10.015

[责任编辑:李蓟龙英文编辑:刘彦哲]

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