阿帕替尼联合替吉奥与阿帕替尼二线治疗晚期胃癌的临床疗效比较

杨欣怡，李 宁，邓文英，谢晋玲，张钟予，韩雪灵，罗素霞

(郑州大学附属肿瘤医院、河南省肿瘤医院消化内科，河南 郑州 450008)

胃癌是我国常见的恶性肿瘤，每年新发病例超过42万，发病率居于恶性肿瘤第4位[1]。其中多数患者确诊时已属晚期，失去手术机会，增加了治疗的难度[2]。临床治疗上多选择以化疗为主的综合治疗，一线化疗常选择以铂类、氟尿嘧啶类或紫杉类为基础的双药联合或三药联合治疗方案[3]，但二线治疗方案仍缺乏统一标准。近期有关胃癌靶向治疗的研究越来越多，阿帕替尼是我国研制成的新一代小分子血管内皮生长因子受体-2(vascular endothelial growth factor receptor-2, VEGFR-2)酪氨酸激酶抑制剂，已经被国家食品药品安全管理监督总局批准用于晚期胃癌或胃食管结合部腺癌三线及三线以上治疗[4]。本研究回顾性分析晚期胃癌患者一线化疗失败后给予阿帕替尼联合替吉奥方案和单药阿帕替尼方案的临床资料，比较不同方案在二线治疗中的临床疗效和不良反应，为晚期胃癌的二线治疗选择提供参考。

1 资料与方法

1．1 病例材料 入组2014年1月至2015年12月于河南省肿瘤医院接受治疗的晚期胃癌患者38例。纳入标准：1)经病理、细胞学或影像学检查确诊为晚期胃癌；2)均为一线化疗失败后的胃癌患者，一线化疗方案包括ECF、DCF、FOLFOX方案;3)ECOG评分结果为0～2分;4)存在1个及以上可客观测量病灶。

1.2 治疗方法 双药组给予阿帕替尼(商品名艾坦，江苏恒瑞医药股份有限公司)500 mg·d-1，餐后0.5 h，每天1次，3周为1周期；联合替吉奥(江苏恒瑞医药股份有限公司)口服治疗，具体剂量依照患者体表面积具体选择，体表面积<1.50 m2者每次40 mg，体表面积>1.50 m2者每次60 mg，每天2次，服用时间为餐后0.5 h，替吉奥持续治疗2周，间歇1周。单药组给予阿帕替尼500 mg·d-1，餐后0.5 h服用，每天1次，3周为1周期。

1.3 临床疗效及不良反应评价

1.3.1 临床疗效 根据实体肿瘤疗效评价标准每3周进行疗效评价，将治疗效果分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、进展(PD)。其中CR：治疗后已知肿瘤消失，维持超过1个月；PR：治疗后肿瘤病灶最长径之和减少≥30%，维持超过1个月，临床症状有所缓解；SD：治疗后患者肿瘤病灶直径缩小不超过30%或增大不超过20%，且未出现新病灶; PD：患者治疗后肿瘤病灶最长径之和增加≥20%，出现新小病灶，临床症状仍然明显。以CR+PR计算总有效率，以CR+PR+SD计算疾病控制率，无进展生存时间指从二线治疗开始直至病情进展或失访的时间，生存时间指从二线治疗开始直至死亡或失访时间。

1.3.2 不良反应 按照WHO抗肿瘤药物不良反应评价标准，分为0～Ⅳ度；体力状态:选择ECOG标准对患者体力状态进行评价。

1.4 统计学处理 采用SPSS 21.0进行数据处理,计数资料以百分率表示，采用χ2检验或Fisher确切概率法进行分析，生存分析采用Kalpan-Meier法，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 2组患者一般情况比较 共入组患者38例，其中单药组19例，年龄43～67岁，中位年龄54.4岁；双药组19例，年龄42～65岁，中位年龄55.1岁。2组患者性别、年龄、ECOG评分、肿瘤部位、病理类型、转移部位等比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 2组患者一般情况比较

2.2 2组治疗效果比较 双药组和单药组总有效率分别为21.1%和10.5%，差异无统计学意义(χ2=1.315，P=0.370)；疾病控制率分别为68.4%和42.1%，差异有统计学意义(χ2=5.036，P=0.023)。中位无进展生存时间分别为4.50个月和3.00个月(χ2=4.768,P=0.013)，中位生存时间分别为9.49个月和5.78个月(χ2=4.356,P=0.022)。见表2，图1、2。

表2 2组近期疗效比较

图1 2组患者无进展生存状况比较

图2 2组患者生存状况比较

2.3 2组患者不良反应比较 不良反应主要有高血压、蛋白尿、血尿、乏力、白细胞减少、血小板减少、手足综合征、腹泻、口腔溃疡，多为Ⅰ、Ⅱ度，少数为Ⅲ、Ⅳ度。双药组高血压发生率为68.4%，单药组高血压发生率为63.2%，其中单药组中1例因出现高血压3级减量至250 mg，给予降压药物控制后恢复原用量；双药组蛋白尿发生率10.5%、血尿5.3%，单药组蛋白尿5.3%、血尿5.3%，均为Ⅰ度，均暂停用药，肾功能恢复、症状消失后继续原用量，2组患者不良反应发生率比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 2组患者不良反应比较 n(%)

2.4 2组患者治疗前后体力状况比较 治疗后单药组体力状况改善15.8%，双药组改善22.1%，比较差异无统计学意义(χ2=0.178,P=0.670)。见表4。

表4 2组患者治疗前后体力状况比较 n(%)

3 讨论

对于晚期胃癌患者，化疗可以延长其生存时间，但其中位生存时间仍然难以突破12个月[1]，分子靶向治疗给胃癌患者带来了新的希望，目前研究较多的肿瘤信号通路[5-6]包括表皮生长因子受体、血管内皮生长因子(VEGF)、c-MET基因、丝氨酸-苏氨酸激酶等，抑制肿瘤信号通路可能成为提高药物治疗效果的途径。

目前二线化疗效果不理想，且方案不统一，研究证实常用于二线治疗的化疗药物如紫杉醇类、氟尿嘧啶类，其总有效率为12.5%～17.1%，中位无进展生存时间为2.5～3.6个月，中位生存时间为6.3～9.6个月[7-9]。多数一线进展后晚期胃癌患者体力状态较差，化疗不能耐受[10-11]。随着靶向药物的发展，雷莫芦单抗是大分子抗VEGFR-2的单克隆抗体，已被批准用于进展期胃癌或胃食管结合部腺癌患者二线单药和二线联合紫杉醇治疗。REGARD研究[12]结果显示二线单药雷莫芦单可以显著延长患者的中位无进展生存时间2.1个月，中位无进展生存时间5.2个月。RAINBOW研究[13]中，雷莫芦单抗联合化疗组可显著延长患者的生存时间9.6个月，证明了抗血管生成药物治疗以VEGFR-2为靶点的晚期胃癌的有效性和可行性，但是雷莫芦单在国内并未上市，国内患者使用较为困难。阿帕替尼同样是作用于VEGFR-2的小分子受体酪氨酸激酶抑制剂，其主要作用机制是竞争性结合该受体胞内酪氨酸激酶活性，阻断VEGF结合后的信号传导，从而强效抑制肿瘤血管生成[4,14-16]。

本研究发现：采用阿帕替尼联合替吉奥具有靶向药物和化疗药物的协同作用，双药组总有效率比单药组略高，双药组疾病控制率优于单药组，双药组和单药组中位无进展生存时间和中位生存时间均有差异，前者具有优势。在进一步分析临床资料时发现，入组患者中多发转移患者所占比例较高，患者体力状况较差，仍能观察到双药联合在晚期胃癌二线治疗中的优势，提示阿帕替尼联合替吉奥方案可能成为治疗晚期胃癌的二线有效方案。本研究观察到的主要不良反应为高血压、蛋白尿、血尿、乏力、白细胞减少、血小板减少、手足综合征、腹泻、口腔溃疡，2组不良反应发生率均可控。

综上所述，阿帕替尼联合替吉奥方案能显著提高晚期胃癌患者的疾病控制率、无进展生存时间，延长患者的生存时间,可能成为晚期胃癌二线治疗新的选择。因本研究样本量较小，且为回顾性研究，仍需前瞻性研究进行验证。同时仍需进行基础研究探索阿帕替尼联合替吉奥的协同机制。

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