奥沙利铂所致血小板减少症作用机制的研究进展

赵青芳，关露露，陈小兵

(郑州大学附属肿瘤医院消化内科，河南 郑州 450008)

奥沙利铂是第3代铂类化疗药物，抗瘤谱广、不良反应轻是其主要特点。奥沙利铂联合5-Fu和亚叶酸钙方案，已成为早期大肠癌术后辅助化疗标准方案和晚期大肠癌一线化疗方案[1]。我们团队曾报道奥沙利铂外周神经毒性发生率高达90%，是其剂量限制性毒性[2]。除了神经毒性外，血小板减少也是奥沙利铂的一个主要不良反应，文献[3]报道，其发生率约70%，其中3%～4%患者会出现重度血小板减少，导致出血，甚至危及生命。因此，深入了解奥沙利铂所致血小板减少的机制，掌握其防治策略，有着重要临床意义。基于此，本文就奥沙利铂所致血小板减少症作用机制的研究进展进行综述。

1 奥沙利铂所致血小板减少症的作用机制

目前研究[4-5]认为，奥沙利铂引起血小板减少症与以下几种作用机制有关：1)骨髓抑制：与其他铂类化合物相似，奥沙利铂可引起轻至中度骨髓抑制，是奥沙利铂所致血小板减少的主要机制，可能与其对巨核祖细胞的直接毒性有关，呈剂量相关性；2)脾隔离症：Slade等[6]表明，应用奥沙利铂为基础化疗方案的患者可出现可逆的、剂量依赖性的脾大和肝窦损伤，与血小板减少有关。奥沙利铂诱导正常肝脏窦周间隙纤维化和静脉闭塞性损伤，导致门静脉高压及其并发症，包括食管或痔静脉曲张与出血、腹水和伴有血小板减少的脾肿大。而脾脏体积的增加与奥沙利铂累积用量、血小板减少程度相关；3)溶血-尿毒症：奥沙利铂引起的溶血性尿毒症较罕见，机制并不十分明确，可能与以下2种原因有关[7]：a)抗体介导的血小板和红细胞破坏;b)药物诱导的血栓性血小板减少性紫癜引起的微血管病性溶血性贫血；4)免疫介导的血小板减少症：其机制可能是由于奥沙利铂作为半抗原吸附在血小板上，使表面糖蛋白抗原决定簇暴露，导致在致敏化合物存在的情况下，形成奥沙利铂依赖性针对特定血小板膜的糖蛋白(GP)抗体，最常见的是GP Ⅱb/Ⅲa，其他包括GP Ⅰa/Ⅱa和GP Ib/IX抗体[8]，重复应用奥沙利铂很可能是免疫介导反应的必要诱导条件，并维持该反应，从而导致血小板减少[9]。

2 奥沙利铂所致血小板减少症的临床表现

奥沙利铂所致血小板减少症的不同机制导致的不同临床表现 见表1。

表1 奥沙利铂所致血小板减少症的不同临床表现

3 奥沙利铂所致血小板减少症的诊断与防治

3.1 骨髓抑制引起血小板减少 据Woo等[10]报道，其发生率大约45%～77%。通常在应用奥沙利铂10 d后出现血小板计数<75×109·L-1，症状性血小板减少(如瘀点、紫癜、黏膜出血(如牙龈出血或鼻出血))较罕见。患者血常规通常显示伴随性贫血和中性粒细胞减少，如出现独立的血小板减少，可考虑奥沙利铂相关性血小板减少症其他原因所致。怀疑肿瘤浸润或血液系统恶性肿瘤时进行骨髓穿刺时，可呈现所有前体血细胞数目减少，包括巨核祖细胞。临床研究[4]表明，骨髓抑制引起的血小板减少，大多数患者不需要特殊治疗，血小板计数多在下次化疗前可快速恢复。如果未达到安全的血小板计数(75 ×109·L-1)，需延迟化疗。在血小板极低导致出血时，可给予输注血小板治疗。目前一个令人关注的领域即用于初级或二级预防的促血小板生长因子。在临床研究中，应用白介素-11在一定程度上降低血小板减少的程度，但这种药物的使用受其治疗窗的限制。此外，重组人白细胞介素-11、重组人血小板生成素也可减轻化疗后血小板下降程度并缩短血小板减少的持续时间[11]。3.2 脾隔离症引起血小板减少 脾隔离症所致血小板减少，通常伴有门脉高压和脾肿大。其血小板减少的程度较轻，但持续时间较长。研究[4]显示平均血小板计数为81×109·L-1，患者很少出现出血症状。23%的患者在化疗完成后1 a内持续出现血小板减少，奥沙利铂停药2～3 a后血小板计数可逐渐接近基线水平。有学者建议[12]，采用贝伐单抗联合方案可能会减少这种并发症的发生。Luz等[13]认为，部分脾栓塞术(partial splenic embolization，PSE)可能是一种快速且有效的增加血小板数目的手段。然而，应仔细考虑PSE指征，因为这些患者的血小板功能通常是正常的，当血小板计数> 75×109·L-1时不应使用。PSE术后可能发生严重并发症，包括脾脓肿、急性胰腺炎，急性胃黏膜损伤和栓塞后综合征。此外，由于肝窦损伤可引起门脉高压，应早期筛查门脉高压的临床表现并进行干预，包括通过内镜检查食管静脉曲张。如果出现急性静脉曲张出血，可以考虑停止使用奥沙利铂。

3.3 溶血尿毒症引起血小板减少 临床上十分罕见。由于5-Fu和亚叶酸可以增加丝裂霉素C诱导的溶血尿毒综合症(hemolytic-uremic syndrome，HUS)的发病率，Dahabreh等[7]提出在奥沙利铂联合5-Fu、亚叶酸方案中，这种协同效应不能完全排除。HUS所致血小板减少，通常表现为溶血和血小板减少同时发生，伴有急性肾功能衰竭。目前文献[7]表明，这种情况下患者乳酸脱氢酶和间接胆红素水平升高，结合珠蛋白浓度下降。奥沙利铂相关HUS的治疗仍存在争议，目前主要治疗包括立即停止使用奥沙利铂，同时监测静脉输液量，给予袢利尿剂、大剂量糖皮质激素和新鲜冰冻血浆输注，可在一定程度上缓解症状。

3.4 免疫诱导血小板减少 奥沙利铂诱导的免疫性血小板减少症(oxaliplatin-induced immune thrombocytopenia,OIIT)发生率较低，容易忽视。研究[14-15]表明，女性和长时间暴露在奥沙利铂中是发生OIIT的主要危险因素。此外，研究[15]表明，奥沙利铂所致血小板减少症出现的平均年龄为59.8岁，平均用药周期数为17.3个。而大多数OIIT出现在化疗10个周期后，一般在给药后1～2 d内出现血小板急剧减少，起病时伴有各种症状如寒战、发热、皮疹、腹部或背部疼痛、恶心、头晕、支气管痉挛和精神状态的改变[16]。对急性血小板减少患者，可以通过检测血清中的奥沙利铂依赖性IgG抗体来确定是否存在OIIT[17]。通常，过敏反应的发生先于血小板减少症，可通过预先出现的过敏反应症状，来判断并预防奥沙利铂相关免疫性血小板减少症的发生。由于其发生机制并不十分清楚，目前没有具体有效的治疗策略。有关使用皮质类固醇药物治疗的病例报道较少[18]，目前证据不足，但从理论上来讲，这种疗法是合理的，因为此种机制与针对GP Ⅱb/Ⅲa受体复合物的奥沙利铂依赖性抗体的形成有关[4]。研究[19]表明，奥沙利铂依赖性IgG抗体难以用血浆置换法去除。此外，在有临床出血的情况下，血小板输注有助于血小板数量的恢复，但其不是最好的选择，因为只要药物保留在患者的血液中，输注血小板通常也将被循环中的奥沙利铂依赖性IgG抗体破坏和去除[20]。Suh等[5]认为，静脉注射免疫球蛋白可能有一定的支持治疗作用。

4 小结与展望

总之，识别奥沙利铂所致血小板减少症的不同作用机制可以帮助临床医生及时作出正确的判断，尤其是对于使用奥沙利铂超过10次的女性患者，应及时考虑到出现奥沙利铂相关免疫性血小板减少的可能。在临床实践中寻找特异性抗体有时难以实现，但应及时评估患者，并排除血小板减少症的其他原因。早期识别奥沙利铂引起血小板减少的不同机制，采取正确的干预措施。

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