碳酸锂为何治疗双相抑郁比单相抑郁效果好——读者来信？

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碳酸锂为何治疗双相抑郁比单相抑郁效果好
——读者来信？

碳酸锂； 抑郁； 双相障碍

编辑先生：

一般说来,单相抑郁用抗抑郁药治疗,双相抑郁需抗抑郁药联合碳酸锂治疗,这种联合我们理解是：抗抑郁药负责抗抑郁,碳酸锂负责防止转躁狂,并没有指望碳酸锂抗抑郁,即使抗,效果也很弱。可我们主任讲,碳酸锂的抗抑郁效果在双相抑郁比单相抑郁好,这就让我困惑了,碳酸锂的抗抑郁效果原理是什么？

江苏读者：董悦

答读者来信

董悦读者：

你们主任说得对,碳酸锂的抗抑郁效果在双相抑郁确实比单相抑郁好,至于为什么,要从双相障碍的钙离子(Ca2+)机制谈起,有点复杂,要牵涉到一些相关知识。

双相障碍患者的血小板、淋巴细胞和类淋巴母细胞的钙离子(Ca2+)水平增加。当线粒体功能不足时,三磷酸腺苷(ATP)合成↓→细胞膜上的Ca2+转运蛋白功能↓→Ca2+转移到胞浆外↓→胞浆Ca2+浓度↑,中度增加致躁狂,高度增加致双相抑郁。

1 Ca2+增加与双相障碍

1.1 躁狂相 当胞浆Ca2+中度增加时,线粒体经单向转运体回收Ca2+,Ca2+激活线粒体内膜基质上的三种脱氢酶(丙酮酸脱氢酶、异柠檬酸脱氢酶和α-酮戊二酸脱氢酶)→三羧酸循环↑→ATP↑→单胺传导↑→纯躁狂。生成的ATP又将Ca2+泵出线粒体,以免线粒体内膜Ca2+超载。当过剩的Ca2+泵出线粒体时,三种脱氢酶活性由亢奋转为正常,躁狂缓解,Ca2+泵出线粒体越快,躁狂持续时间越短；泵出越慢,躁狂持续时间越长。

1.2 抑郁相 当胞浆Ca2+高度增加时,线粒体内膜上Ca2+超载,导致①激活线粒体内膜上的磷脂酶→磷酸钙沉淀→损伤线粒体内膜→电子传递链失耦联→氧化磷酸化↓→ATP↓→单胺传导↓,表现纯抑郁。②激活一氧化氮合酶：能增加一氧化氮合成。已证实,双相障碍的躁狂相、抑郁相和心境正常相的一氧化氮都水平增加。一氧化氮扩张脑血管,引起头痛,故双相障碍比对照组更常主诉头痛,枕部痛为多,两太阳穴或右顶部痛为少,脑力劳动后加重,晚间加重；一氧化氮抑制琥珀酸脱氢酶→三羧酸循环↓→氧化磷酸化↓→ATP↓,诱发并维持抑郁。5-羟色胺(5-HT)可抑制一氧化氮合酶,帕罗西汀抑制5-HT回收在选择性5-HT回收抑制剂中最强,且帕罗西汀还直接抑制一氧化氮合酶,减少一氧化氮合成,改善抑郁的头痛和抑郁；③线粒体扣押Ca2+,当线粒体功能↓时,线粒体扣押Ca2+的能力↓,Ca2+释入胞浆↑→激活钙蛋白酶→破坏细胞膜骨架→神经兴奋性中毒。

1.3 混合相 当胞浆Ca2+中度增加偏高时,促进ATP产生为主,抑制ATP产生为辅,表现混合性躁狂；当胞浆Ca2+高度增加偏低时,抑制ATP产生为主,促进ATP产生为辅,表现混合性抑郁。碳酸锂拮抗Ca2+,能治疗躁狂相、抑郁相和混合相。

2 增加Ca2+的因素

2.1 1型Ca2+感受器蛋白 双相障碍患者前额皮质背外侧部神经元中的1型Ca2+感受器蛋白水平↑→内质网三磷酸肌醇受体活性↑→内质网的Ca2+释入胞浆↑,取决于胞浆Ca2+增高的程度,依次表现纯躁狂、混合性躁狂、混合性抑郁和纯抑郁发作。从这个角度上讲,Ca2+拮抗剂治疗双相障碍应有效。一位患者因肥胖而患高血压,服用Ca2+拮抗剂维拉帕米(异搏定)120 mg/早,能改善心情,加重脾气,如改为Ca2+拮抗剂络活喜(安洛地平),则改善心情更好,脾气更坏,对他来说,服碳酸锂也改善心情,恶化脾气,这符合Ca2+高度增加引起双相抑郁,中度增加引起躁狂的学说。

2.2 L-型钙通道 L-型钙通道是一种依赖电压性钙通道。“L”为“long-lasting”的首写字母,表示激活时间持久,当该通道开放时,Ca2+内流↑→胞浆Ca2+↑→双相障碍。一项对12 000例双相障碍和50 000例对照者的再分析证实,编码L-型钙通道亚单位的CACNAIC基因多态性是双相障碍的一种危险因素。

2.3 皮质醇 双相障碍时皮质醇浓度持续升高,能抑制谷氨酸从突触后膜受体上的脱落→胞浆Ca2+↑→钙蛋白酶↑→破坏细胞膜骨架→神经兴奋性中毒→神经凋亡,该效应是逐渐形成的,首次情感发作时轻微,多次发作后逐渐成为问题。

3 降低Ca2+的因素

3.1 耗竭肌醇 葡萄糖经已糖激酶催化为葡萄糖-6-磷酸,后者经肌醇-1-磷酸合酶催化成肌醇-1-磷酸,再经肌醇-1-磷酸化酶催化为游离肌醇。丙戊酸钠抑制肌醇-1-磷酸合酶,碳酸锂抑制肌醇-1-磷酸化酶,均抑制游离肌醇合成→三磷酸肌醇合成↓→内质网的三磷酸肌醇受体活性↓→内质网Ca2+释入胞浆↓→双相障碍↑；不典型抗精神病药导致三磷酸肌醇引起的内质网Ca2+释入胞浆↓→双相障碍↓。

3.2 抗谷氨酸能 双相障碍的谷氨酸能亢进→激动N-甲基-D-天门冬氨酸受体→受体上的Ca2+通道打开→细胞外Ca2+涌入胞浆→双相障碍↓。碳酸锂和抗抽搐药性心境稳定剂抗谷氨酸能,抗双相障碍。

3.3 B细胞淋巴瘤蛋白-2 该蛋白抑制三磷酸肌醇激动三磷酸肌醇受体→内质网Ca2+释入胞浆↓。双相障碍患者的额叶皮质B细胞淋巴瘤蛋白-2水平降低→肌醇三磷酸受体激动↑→内质网Ca2+释入胞浆↑→双相障碍↑。碳酸锂、丙戊酸钠和电休克增加B-细胞淋巴瘤蛋白-2→肌醇三磷酸受体激动↓→内质网Ca2+释入胞浆↓→双相障碍↓。

4 Ca2+减少与单相抑郁

4.1 降低Ca2+-ATP酶活性 当线粒体上的Ca2+-ATP酶(不是单向转运体)活性不足时,线粒体摄取胞浆Ca2+的能力↓→线粒体内Ca2+含量↓→ATP合成↓→单相抑郁。锂有拮抗Ca2+效应,理论上应恶化单相抑郁。如果锂治疗单相抑郁戏剧性有效,则要考虑是双相抑郁。实际上,临床上诊断的单相抑郁一半以上是潜在的双相抑郁。

4.2 鉴别单相与双相抑郁 由于Ca2+降低和Ca2+高度升高都引起ATP合成不足,都引起抑郁,故从症状断面上看,单相抑郁与纯双相抑郁无法鉴别,只有从有无躁狂发作史来鉴别。当用抑郁发作伴不伴躁狂症状来鉴别单相抑郁时,鉴别出的双相抑郁已不是纯双相抑郁,而是混合性抑郁。

南京医科大学附属脑科医院 喻东山

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1005-3220(2017)05-0359-02