女性精神分裂症患者垂体-甲状腺轴和垂体-肾上腺轴功能研究

朱云程,王芳,刘丽,曽婷

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女性精神分裂症患者垂体-甲状腺轴和垂体-肾上腺轴功能研究

朱云程,王芳,刘丽,曽婷

目的探讨女性精神分裂症患者神经内分泌的病理生理及其与临床症状的相关性。方法采用病例-对照研究方法将106例女性精神分裂症急性期发作患者(精神分裂症组)及40名性别、年龄相匹配的健康对照者(健康对照组)进行血液促甲状腺激素(TSH)、游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、游离甲状腺激素(FT4)、三碘甲状腺原氨酸(TT3)、甲状腺激素(TT4)、促肾上腺皮质激素(ACTH)及皮质醇(COR)水平检测和比较；分析患者神经内分泌与年龄、病程、阳性与阴性症状量表(PANSS)评分的关系。结果精神分裂症组TSH[(2.71±1.98)mIU/L]、COR[(478.03±225.26)nmol/L]较健康对照组[(1.83±0.94)mIU/L、(365.83±92.52)nmol/L]显著升高(t=3.613,3.816；P均<0.05)；患者的病程与甲状腺激素水平呈正相关(r=0.211～0.305,P均<0.05)；PANSS的阴性症状分与TT3水平呈负相关(r=-0.389,P<0.05),与FT4水平呈正相关(r=0.363,P<0.05)；一般精神病理分与TT3、FT3水平呈负相关(r=-0.542，r=-0.426,P均<0.05),与COR水平呈正相关(r=0.477,P<0.05)。结论女性精神分裂症急性期发作患者的甲状腺激素水平降低,肾上腺激素水平升高；神经内分泌改变可能与疾病病程、精神症状相关。

精神分裂症； 甲状腺功能测验； 肾上腺功能测验； 神经内分泌

Abstract：Objective： To investigate the neuroendocrinal pathophysiology in female patients with schizophrenia and the correlation with clinical symptoms.Method：The present case-control study was processed to test the haemoconcentrations of thyroid stimulating hormone(TSH),triiodothyronine(TT3),thyroxin(TT4),free triiodothyronine(FT3),free thyroxin(FT4),adrenocoticotropic hormone( ACTH) and cortisol(COR) in a total of 106 female schizophrenia patients(study group) and 40 age,gender matched healthy controls(HC).The relationship between neuroendocrine and age,course,positive and negative symptoms scale(PANSS) were analyzed by Pearson's correlation analysis.Results：TSH[(2.71±1.98)mIU/Lvs.(1.83±0.94)mIU/L,t=3.613]and COR[(478.03±225.26)nmol/Lvs.(365.83±92.52)nmol/L,t=3.816]of study group were higher than HC with statisitical significance(allP<0.05).Psychiatric course showed positive correlations with thyroid hormones (r=0.211～0.305,allP<0.05).PANSS negative subscale and TT3 level showed negative correlation(r=-0.389,P<0.05) whiles FT4 level showed positive correlation(r=0.363,P<0.05).PANSS mental pathological subscale and TT3 and FT3 levels showed negative correlation(r=-0.542，r=-0.426;allP<0.05) whiles COR level showed positive correlation(r=0.477,P<0.05).Conclusion： The decreased level of thyroid hormone and the increased level of adrenal hormone indicated neuroendocrinal pathophysiology plays a different role in female patients with schizophrenia.Neuroendocrinal changes may be corelated with psychiatric course and mental symptoms.

Keywords： schizophrenia; thyroid function test; adrenal function test; neurosecretory system

神经内分泌功能变化和精神疾病发病机制的临床研究结论缺乏一致性。下丘脑、垂体、腺体组成的一个完整的神经内分泌功能环路系统,调节相应的腺体激素分泌。任何能导致腺体功能的储存、分泌、活性、旁路代谢的综合改变的失调都会影响正常神经组织的功能,神经内分泌紊乱由此能产生典型的精神症状。下丘脑-垂体-甲状腺轴(HPTA)与精神疾病发病期患者的情绪调节、整体认知功能改变显著相关[1]；下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPAA)与神经心理应激和神经组织活性的关系中同样扮演重要角色[2]。HPTA与HPAA的神经内分泌参与并调节急性应激反应过程中情绪、情感以及认知行为[3]。HPTA系统研究[4]中发现,在排除药物干扰的情况下,伴随泌乳素升高；在库欣病的亚组分析中发现,异位激素分泌ACTH综合征的泌乳素浓度显著低于垂体性皮质醇增多症[5]；而库欣病经过垂体ACTH腺瘤切除后易诱发甲状腺功能亢进症[6]。上述最新研究结果均提示精神症状的产生可能存在垂体功能的多轴改变。神经内分泌疾病的性别差异显著,自身免疫系统学说认为女性性成熟后或产后的免疫改变以及生物遗传学说X染色体的遗传特征增加罹患甲状腺疾病、肾上腺疾病的风险[7],HPTA与HPAA相对于下丘脑-垂体-性腺轴(HPGA)随女性月经周期影响的干扰因素小。然而多数神经内分泌研究关注精神分裂症的重点在药物、病程、症状等影响因素,而未考虑性别差异而显得结论模糊[8]。基于上述理论,经本中心伦理委员会同意授权,本研究设计时均采集垂体-甲状腺轴和垂体-肾上腺轴疾病显著具有差异的女性样本的国际通用检验指标,排除性别因素的干扰并提高研究的敏感性。

1 对象和方法

1.1 对象 ①精神分裂症组：为本院2014年1月至2015年6月住院的汉族女性患者106例,均符合《国际疾病分类》第10版(ICD-10)精神分裂症诊断标准,长期服用1种抗精神病药并且1年内未更换药物；年龄18～65岁,平均(49.1±11.6)岁；病程2～47年,平均(19.3±14.5)年；阳性与阴性症状量表(PANSS)总分(85.5±9.7)分,阳性症状分(22.5±5.2)分,阴性症状分(15.7±4.3)分,一般精神病性症状分(36.3±3.5)分。排除标准：曾经服用溴隐亭、甲状腺激素、抗甲状腺药物、类固醇激素、胺碘酮、锂盐、精神活性物质；近两周内使用过中枢兴奋剂或抑制剂、肝药酶诱导剂或抑制剂、利尿剂或药物说明书内注明可能影响甲状腺或肾上腺功能的药物；中枢神经系统疾病史(如颅脑肿瘤、头颅手术史、头颅外伤史等)、各轴腺体疾病(甲状腺疾病、肾上腺疾病、性腺疾病、垂体瘤)、共病其他精神病史。②健康对照组：同期面向社会募集的与精神分裂症组年龄相匹配健康汉族女性40名,年龄18～65岁,平均(46.3±9.3)岁；均具有初中学历并且表达能力正常。排除标准同精神分裂症组。入组者均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 神经内分泌指标检测 入组者入组次日晨8：00采集静脉血。采用罗氏Cobas e601、Modular e170型全自动电化学发光免疫分析系统进行电化学发光免疫测定,检测血促甲状腺激素(TSH)、游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、游离甲状腺激素(FT4)、三碘甲状腺原氨酸(TT3)、甲状腺激素(TT4)、促肾上腺皮质激素(ACTH)及皮质醇(COR)水平。分析系统标准参考值：TSH：0.27～4.20 mIU/L,FT3：2.8～7.1 pmol/L,FT4：12～22 pmol/L,TT3：1.3～3.1 nmol/L,TT4：66～181 nmol/L,ACTH：7.2～63.3 ng/L,COR：171～536 nmol/L。

1.2.2 统计学方法 采用SPSS 17.0统计软件,计量资料经正态分布及方差齐性检验,用均数±标准差表示；相关的联系程度使用优势比(OR)；神经内分泌指标采用协方差分析(除TSH、COR外,年龄作为协变量)。TSH、COR不满足方差齐性检验,故对照分析采用独立样本t检验矫正。研究组年龄、病程、PANSS评分及各因子与神经内分泌指标进行Pearson相关分析。检验水准α=0.05(双侧检验)。

2 结果

2.1 两组神经内分泌指标检验结果比较(表1) 甲状腺激素、肾上腺激素指标异常在精神分裂症组和健康对照组的概率分别为22.6%、7.5%及26.4%、4.0%；OR=3.61、3.23。精神分裂症组血TSH、COR水平显著升高于健康对照组，TT3、TT4水平显著低于健康对照组(P均<0.001)。

表1 两组神经内分泌指标检验结果比较

2.3 精神分裂症患者年龄、病程及PANSS症状评分与神经内分泌指标的相关分析(表2) 患者病程与TT3、TT4、FT3、FT4水平呈正相关(r=0.211～0.305,P均<0.05)；PANSS评分与COR水平呈正相关(r=0.549,P<0.05),阴性症状分与TT3水平呈负相关(r=-0.389,P<0.05)；与FT4水平呈正相关(r=0.363,P<0.05)；一般精神病理分与TT3、FT3水平呈负相关(r=-0.542，r=-0.426,P均<0.05)；与COR水平呈正相关(r=0.477,P<0.05)。

表2 患者年龄、病程及PANSS评分与神经内分泌指标的相关分析 (r值)

注：*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001

3 讨论

精神疾病可能同时改变甲状腺和肾上腺功能,两轴间存在相关[6]。但目前还未有根据性别分组的精神分裂症发作期的神经内分泌激素水平参考范围。本研究结果显示女性患者的TT3、TT4水平与年龄无明显相关,而与病程正相关,尤其是急性起病患者的外周甲状腺激素水平与病程持续时间呈正相关。纵向研究[10]证实随着病程迁延不愈,对甲状腺激素产生长期而持久的改变。而患者的TT3、TT4水平均显著低于健康对照组,因此负反馈增加了垂体的TSH分泌。Radhakrishnan等[11]对女性精神分裂症的专项研究同样发现TSH明显升高,体内的自身调节启动甲状腺功能对疾病的代偿从而减少症状的严重程度,符合经典的负反馈调节。

TT3、TT4和COR的外周分泌均可维持神经系统的兴奋性,并增加机体的产热协调相应的情感、情绪改变。本研究的COR急性期显著升高符合传统的生物医学模式。然而肾上腺束状带细胞呈现脉冲式合成COR,所以分泌不仅受 ACTH 调控,而且受下丘脑分泌的血管加压素等调控COR水平,分泌呈昼夜节律性波动,负反馈环路调控在急性期不能建立[12]。

经典的负反馈调节可解释精神分裂症TSH对甲状腺激素的调节,却不能解释研究组ACTH并未下降而COR却升高的现象。原因可能为甲状腺素的合成、贮存、碘化、重吸收、分解和释放过程较长,而且病程本身可产生长期而持久的改变形成环路调控TSH的分泌。负反馈调节不同,传统的生物医学模式理论认为,精神分裂症的发生与甲状腺、肾上腺激素水平应呈正相关,甲状腺、肾上腺功能增强可以解释急性应激状态的生物学改变(促进新陈代谢、提高中枢及外周神经系统的兴奋性)。上述两种理论如果均不成立,按疾病一元论分析甲状腺激素水平降低与肾上腺激素水平升高作为整体神经内分泌改变与精神疾病急性发作之间,其实质属于两种疾病,只是偶尔共病造成的误判,或者解释为多种神经内分泌激素的紊乱而综合致病[13]。对其专项研究成果将来有望设定女性精神分裂症患者的神经内分泌激素的参考范围并能预测疾病的严重程度,而并非与正常人群共同使用的正常值参考范围等同判断。

考虑到精神分裂症患者症状的多样性特征,本研究分析PANSS评分与神经内分泌指标间的关系发现,①阳性症状分与各激素水平间没有显著联系；提示长期患病即为一种应激状态,故即使急性兴奋、激越期的激素水平波动性下降而趋于稳定。②阴性症状分与TT3水平呈负相关,与FT4水平呈正相关；提示疾病的慢性衰退进程中,TT4转化为TT3明显减慢(生物学活性TT3约为TT4的10倍,约80%的TT3由TT4转化),机体根据甲状腺功能状况对脱碘酶的活性进行动态调节,不但间接提升了FT4浓度,而且TT3的转化不足也使阴性症状加重。③一般精神病理评分与TT3水平呈负相关,与COR水平呈正相关；一般精神病例评分反映患者情感反应及部分认知功能,提示TT3的转化不足不仅导致阴性症状加重,而且直接关系到情感反应及认知损害的严重程度,症状与G蛋白偶联受体家族中的5羟色胺受体变异有确切关联[14],应激状态下,COR的升高与TT3的下降在情感反应及认知损害程度起到了协同作用。

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Studyofpituitary-thyroidaxisandpituitary-adrenalaxisfunctioninfemaleschizophrenics

ZHUYun-cheng,WANGFang,LIULi,ZENGTing.

ShanghaiChangningMentalHealthCenter,Shanghai200335,China

R749.3

A

1005-3220(2017)05-0323-04

2016-10-13

2017-05-19)

上海市长宁区卫生和计划生育委员会课题(20164Y013)

200335 上海市长宁区精神卫生中心(朱云程,刘丽,曽婷)；上海交通大学医学院,上海市杨浦区精神卫生中心(王芳)

王芳,E-Mail：: wangfangpsychiatry@163.com