血液透析患者高磷血症的最新诊疗进展
2017-03-07李云逸尹良红余宗超陈德臻HocherBertholdWolfgangPommer胡波董向楠陈祖辉
李云逸,尹良红*,余宗超,陈德臻,Hocher Berthold,Wolfgang Pommer,胡波,董向楠,陈祖辉
(1暨南大学附属第一医院 肾内科,广东 广州 510632;2德国坡斯坦大学;3德国KfH透析移植董事会医学部)
·综述·
血液透析患者高磷血症的最新诊疗进展
李云逸1,尹良红1*,余宗超1,陈德臻1,Hocher Berthold2,Wolfgang Pommer3,胡波1,董向楠1,陈祖辉1
(1暨南大学附属第一医院 肾内科,广东 广州 510632;2德国坡斯坦大学;3德国KfH透析移植董事会医学部)
血液透析患者普遍存在高磷血症,高磷血症会引起临床上诸多严重并发症,其中最严重的就是增加了透析病人心血管事件的发生率和病死率。目前主要治疗措施包括:饮食控制,充分透析,磷结合剂的使用,手术治疗。本研究现对血液透析患者高磷血症的诊疗现状予以综述。
高磷血症;血液透析;磷结合剂
随着慢性肾脏病 (chronic kidney disease,CKD)的发病率逐年升高,高磷血症作为血液透析患者常见并发症也越来越引起人们的重视。实验[1]表明,血磷水平升高在矿物质和骨代谢紊乱中扮演了关键角色,是导致血液透析患者心血管死亡和全因死亡的独立危险因素。如何有效地控制血透患者高磷血症仍是现在亟需攻克的难题之一。本研究对血液透析患者高磷血症的诊治新进展综述如下。
1 高磷血症与CKD
虽然,高磷血症对血液透析患者造成了重大的甚至是致命性危害,但是并不能 “谈磷色变”。因为磷作为人体的重要组成部分,对生命活动起着不可或缺的作用,这也是目前反对过度限磷的重要原因。肾脏是磷排泄的主要器官。对于肾功能正常的人,每天摄入和排出机体的磷是相对平衡的。也就是说血磷水平在正常人体中是相对稳定的,即 0.87~1.45 mmol/L。当肾功能受损时,肾脏排泄磷的能力逐渐下降,磷在体内蓄积。当血磷浓度超过1.45 mmol/L时,即可诊断为高磷血症。目前,单纯的血液透析治疗对血磷清除能力有限,也就决定了必须 “多管齐下”,综合处理高磷血症。
2 高磷血症的危害
2.1 高磷血症与继发性甲状旁腺功能亢进传统观点认为,血磷升高后可导致钙磷乘积增高,形成磷酸钙沉积于组织,从而降低血钙;同时高血磷可导致继发性成纤维细胞因子 23(fibroblast growth factor 23,FGF-23)水平升高。FGF-23被认为是最重要的调磷因子之一,当其升高时可抑制近曲小管1α-羟化酶,导致1,25-(OH)2VitD3水平下降[2],使近曲小管减少合成骨化三醇,加重低钙血症。众所周知,高血磷和低血钙可通过负反馈机制促进甲状旁腺激素(parathyroid hormone,PTH)的分泌[3]。研究[4]表明,高磷血症可直接导致血液透析患者继发性甲状旁腺功能亢进(secondary hyperparathyroidism,SHPT)的发生,而并不依赖于血钙和1,25-(OH)2VitD3的水平,主要表现在:高血磷直接刺激甲状旁腺细胞增生、促进PTH基因表达、mRNA合成、PTH分泌[4-7],引起SHPT。多项体内和体外实验[8-9]都表明,增加饮食或细胞外液中磷的浓度,可导致实验动物甲状旁腺分泌PTH增加,这进一步佐证了血磷升高是引起终末期肾脏病(end stage renal disease,ESRD)患者发生SHPT的独立危险因素。同时不容忽视的是,SHPT反过来又可加重高血磷和低血钙的情况,形成恶性循环。
2.2 高磷血症与血管钙化流行病学调查[10]表明,ESRD患者中心脑血管并发症发生率高达50%,比同等条件下普通人群的发生率高10~20倍。通过汇总近年来透析患者死亡病例,不难看出约半数的患者死于心脑血管意外。血管钙化已经成为制约透析患者生存时间和生存质量最重要的因素之一。并且有研究[11]表明血管钙化中的沉积物多为羟基磷灰石,这是一种极难消除的高度不溶物,所以对于透析患者血管钙化问题,预防的意义远远大于治疗。这不断鞭策着人们寻找血管钙化的危险因素。Mathew等[12]的动物实验证实,高磷血症可促进血管内膜形成类成骨细胞,引起血管壁钙化。而Che等[13]在尿毒症大鼠血管钙化模型中发现磷结合剂能显著抑制血管钙化。Raggi等[14]对205例冠状动脉和主动脉钙化的多元回归分析也显示出血磷水平是预测冠状动脉钙化的独立因素。有研究[15]表明,高磷血症是ESRD患者血管钙化乃至发生心血管意外的元凶。徐斌等[16]用数据揭示出血磷与血管钙化的关系:血磷>2.10 mmol/L,患者心血管意外的死亡危险性增加56%,猝死的危险性增加27%,钙磷乘积每增加10 mg2/dL2,猝死的危险性增加11%。高磷血症引起血管钙化的机制尚不完全明确,研究[17]表明,当血磷浓度升高时,过量的钙盐沉积于骨外软组织引起血管钙化;高血磷通过NaPi-Ⅲ的作用,诱导平滑肌细胞出现成骨细胞样的基因表达,促进血管钙化;同时磷酸盐也可直接作用于血管平滑肌细胞引起细胞凋亡,导致血管钙化。
2.3 高磷血症与CKD-MBDCKD-矿物质和骨代谢紊乱(CKD-MBD)是血液透析患者的常见并发症,发病率几乎达到100%。高磷血症与CKD-MBD关系密切,其中主要原因是高磷促进PTH过度分泌引起SHPT,PTH促进骨吸收和骨形成。同时血磷升高可抑制活性维生素D合成,阻止维生素D对骨的协同作用。除此此外,代谢性酸中毒可以促进骨盐溶解[18],干扰1,25-(OH)2VitD3的合成。
3 高磷血症的治疗
3.1 饮食控制磷主要经胃肠道吸收,因此饮食控制显得尤为重要。但磷主要来源于富含蛋白质的食物,限磷必然导致蛋白质摄入不足,尤其是对于蛋白质大量消耗的透析患者来说极有可能引发营养不良,引发严重后果。那么就要求选择磷/蛋白质比值低的食物,同时鉴于人体对不同来源的磷吸收效率不同,无机磷的吸收率可高达90%~100%,因此应尽量减少无机磷(常见于含磷食物添加剂)的摄入。
3.2 充分透析血液透析技术升级是一项主动清除血磷的方法,在处理高磷血症中占核心地位。血透技术清除血磷的原理是弥散作用,理论上应该能够很好地清除小分子物质,但据临床观察,常规普通透析 (3次/周,4 h/次)并不能很好地控制血磷升高。这与磷在人体内的特殊分布有关,绝大多数的磷存在于细胞内,细胞外液中的磷仅占1%,这决定了透析对磷的清除能力是有限的。需要合理调整透析处方,包括透析方式、透析时间、透析频次等,将血液透析技术对磷的清除作用发挥到最大限度。透析方式:在血磷清除方面,血液透析滤过(HDF)比普通透析 (HD)更具优势,且无论采用何种透析模式增加透析器膜面积都能增加磷的清除,但高、低通量透析膜对血磷清除的差别则不明显。此外采用低钙透析液 (Ca2+浓度为1.25 mmol/L)也可能间接促进血磷清除。在透析时间频次方面,鉴于血磷在体内的特殊分布和内外液间移动缓慢的特点,增加血流速度对血磷清除影响并不大,但增加透析频次或增加每次透析时间均能增加磷的清除。 报道[19]显示, 短时每日透析(short daily HD,SDHD,5~6次/周,1.5~2.5 h/次)或夜间透析 (daily nocturnal HD,DNHD,5~7晚/周,每晚6~8 h)能控制血磷到目标水平,但鉴于实际情况难以全面开展。
3.3 磷结合剂鉴于饮食控制和透析技术对磷的清除能力有限,几乎所有的透析患者都需要加用磷结合剂控制血磷。磷结合剂按产生时间顺序可分为传统磷结合剂 (含铝含钙磷结合剂)和新型磷结合剂 (非含铝含钙磷结合剂)。传统磷结合剂主要包括含铝磷结合剂和含钙磷结合剂,其中含铝磷结合剂由于其作用明显,价格低廉,成为首个临床使用的磷结合剂。在降低血钙浓度和钙磷乘积方面,传统铝剂甚至优于后期出现的司维拉姆和镧制剂,但反复长期使用含铝结合剂可对患者的中枢神经系统、血液系统、骨骼等方面造成不良影响。尽管如此,对于部分经济条件差、使用其他传统药物难以控制的高磷患者,含铝磷结合剂仍然是无奈之选。因此使用含铝磷结合剂时,通常采用4周短期疗法,避免长期反复使用,有条件时应同时适当延长透析时间或增加透析次数。传统磷结合剂中的含钙制剂是目前临床应用最广泛的磷结合剂,可有效降低血磷、iPTH浓度,同时又可补充血钙,降低其对甲状旁腺的影响。但当钙过多,不能与磷完全结合时,多余的钙在体内蓄积就必然导致钙超载,增加血管钙化 (包括冠状动脉和外周血管)及转移性钙化风险。另外使用活性维生素 D3可以增加肠道对钙的吸收,所以对于使用含钙磷结合剂的患者,联用活性维生素D3必须慎之又慎。目前常用的含钙磷结合剂有碳酸钙和醋酸钙两种,其中醋酸钙比碳酸钙作用显著,因为碳酸钙只能在酸性环境中溶解,而醋酸钙则对酸碱性无明显要求。但无论使用何种含钙磷结合剂都应该定期检测患者的血钙、磷水平,当患者血钙过高时应立即停用。同时在使用含钙磷结合剂时可配合使用低钙透析液以降低钙负荷,但透析液中Ca2+浓度不应<1.25 mmol/L,因其可能不利于iPTH控制。新型磷结合剂是指不含钙、铝的磷结合剂。目前临床使用最普及的主要是司维拉姆和碳酸镧。司维拉姆是第一种在临床中广泛应用的新型磷结合剂,也是唯一口服后不被吸收的磷结合剂,主要成分是多聚盐酸丙烯胺,它在胃肠道内水合膨胀成数倍于原体积的凝胶,不被吸收而随粪便排泄。研究[20]表明,司维拉姆能够有效降低血磷、iPTH、钙磷乘积等,无降血钙作用;同时还能有效降低血脂 (包括总胆固醇、低密度脂蛋白等),改善透析患者微炎症状态。与含钙磷结合剂相比,司维拉姆结合磷酸盐的效果同样显著,但其不含钙,不易导致高钙血症,能够降低心血管事件发生率。司维拉姆是磷结合剂发展史上的一次重大进步,但仍不能称之为理想的磷结合剂,主要有以下缺点:①费用昂贵,透析患者常需要长期服药,部分患者依从性不高;②药效的发挥与酸碱度有一定关系,其在pH 7时药效最佳,pH较低时结合磷酸盐能力下降,而结合磷酸盐的位置主要在胃和小肠,这也直接制约了药效的发挥;③大量、长期的服用可降低肠道对维生素A、D、E、K的吸收,导致相应维生素缺乏;④与碳酸钙相比,司维拉姆虽延缓了血管钙化的进展,但胃肠道反应更明显,这也是部分患者不耐受该药的一个重要原因;⑤报道[21]称盐酸司维拉姆有加重CKD患者代谢性酸中毒的风险。目前使用的司维拉姆主要分为两种:盐酸司维拉姆和碳酸司维拉姆。碳酸司维拉姆对前者进行了进一步改良,在保留前者全部优点的前提下,有效规避了药物加重代谢性酸中毒的风险,并明显减少胃肠道反应,是司维拉姆自我革新史上的一次进步。碳酸镧作为第三代非铝非钙的高选择性磷结合剂,目前被认为是一种较为理想的磷结合剂,能够有效降低血磷、iPTH、钙磷乘积,还有轻微的降血钙作用。其降磷机制与钙盐类似,主要是通过镧元素的三价阳离子化合物与磷强力结合,形成不溶性的不易被消化道吸收的镧盐,达到降磷的目的。与钙盐不同,吸收的镧的排泄途径主要是胆汁(80%)和肠壁(13%),几乎不依赖肾功能。尽管长期服用碳酸镧的透析患者的血浆镧水平和骨骼镧水平显著升高,但目前尚不具临床意义。与钙盐相比,碳酸镧降低血磷、iPTH、钙磷乘积的作用更明显,且不升高血钙水平,特别适用于高磷、高钙患者。与碳酸司维拉姆相比,碳酸镧发挥药效不受胃肠道pH值影响,可保证降磷效果,且不增加代谢性酸中毒的风险。目前对碳酸镧的副作用知之甚少,主要是便秘和消化不良。西那卡塞作为第一代Ca2+受体激动剂,也被证明能够有效降低患者iPTH、血磷、血钙、钙磷乘积等,减少骨折、心血管事件发生率和病死率[22]。 此外, 考来替兰、烟酰胺、活性炭 (如爱西特)等也有一定的降血磷作用。
3.4 手术治疗经过上述治疗仍不能有效控制血磷以及伴有甲状旁腺明显增大或者结节形成时,可采用手术治疗方式。目前临床常用的包括甲状旁腺无水酒精局部注射法、甲状旁腺射频消融法、甲状旁腺切除加自体移植术等,但其有效性及相关风险仍需进一步探究。
4 小结与展望
在维持性血液透析患者中普遍存在高磷血症,其作为一项独立危险因素也越来越引起人们关注。有效降低血磷并使其维持在适当水平能够显著降低透析患者心血管事件的发生率和病死率,提高其生存质量。目前内科治疗方法主要包括饮食控制、充分透析、使用磷结合剂等,部分外科治疗也取得了良好效果。但不可否认的是,仍有部分透析患者高磷血症难以控制,这需要医护工作者继续努力,拟定个体化综合治疗方案。
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(责任编辑:肖婷婷)
The Latest Progress of Diagnosis and Treatment of Hyperphosphatemia in Hemodialysis Patients
LI Yunyi1,YIN Lianghong1*,YU Zongchao1,CHEN Dezhen1,Hocher Berthold2,Wolfgang Pommer3,HU Bo1,DONG Xiangnan1,CHEN Zuhui1
(1Urology Department,the First Affiliated Hospital of Jinan University,Guangzhou 510632,China;2Institute of Nutritional Science,University of Potsdam,Nuthetal-Potsdam,Germany D-14558;3KfH Kuratorium fuer Dialyse und Nierentransplantation e.V., Bildungszentrum,Neu-Isenburg,Germany;*
YIN Lianghong,E-mail:Yin-yun@126.com)
Hyperphosphatemia exists in hemodialysis patients widely.Hyperphosphatemia will cause many clinical complications, among which the most dangerous is improving the incidence and mortality of cardiovascular events.At present,the treatment mainly includes restriction of phosphorus dietary,improving adequate hemodialys,using phosphate binders and surgery.The aim of this review was to discuss the latest progress of diagnosis and treatment of hyperphosphatemia in hemodialysis patients.
Hyperphosphatemia;Hemodialysis;Phosphate binders
R459.5
:B
10.3969/j.issn.1674-4659.2017.03.0431
2016-11-04
:2017-02-14
广东省省级科技计划项目 (项目编号:2013B010203019);广州市科技计划项目 (项目编号:2014Y2-00510);广州市科技计划项目 (项目编号:2015Y2000007)
李云逸 (1990-),河南籍,医师,研究生在读,研究方向:慢性肾脏病与血液净化学。
*通讯作者:尹良红 (1961-),教授,博士研究生导师,E-mail:Yin-yun@126.com。