乌司他丁对急性有机磷农药中毒并发急性胰腺炎酶学影响的研究

邹宪宝 孙宝泉 于中锴 张艳敏 赵波 曲爱君

急性有机磷农药中毒（acute organophosphorus pesticide poisoning，AOPP）是急诊内科常见的急危重症，常引起以消化道、肺、心脏等脏器功能损害为主要表现的临床症状和体征。急性胰腺炎（acute pancratitis，AP）作为其并发症并不少见，约占有机磷中毒并发症的11.54%［1］，严重时可危及生命。血清乙酰胆碱酯酶、血清淀粉酶作为AOPP并发AP的诊断指标，能良好评判预后［2-3］。乌司他丁（ulinastin，UTI）是一种广谱蛋白酶抑制剂，能够同时抑制胰蛋白酶、弹性蛋白酶等多种水解酶的活性，但对血清乙酰胆碱酯酶、血清淀粉酶研究报道不多。笔者采用回顾性病例对照研究分析2016年1月至2017年1月收治的55例AOPP并发AP患者临床资料，探讨UTI干预对AOPP并发AP的酶学影响。

资料与方法

一、一般资料

收集聊城市人民医院急诊科2016年1月至2017年1月收治的55例确诊AOPP并发AP患者进行回顾性研究，其中男性24例，女性31例；年龄19～70岁［（47.3±10.7）岁］。纳入标准：参考AOPP诊断标准［4］和中国 AP诊治指南（草案）［5］。在诊断AOPP的基础上如患者符合下列两项即可诊断为AOPP并发AP：（1）突然发作、可向背部放射的上腹部疼痛。（2）血清淀粉酶和（或）脂肪酶含量≥3倍正常值。（3）腹部超声、增强电子计算机断层扫描或磁共振成像呈AP影像学改变。排除标准：（1）年龄 ＜18岁或 ＞75岁。（2）妊娠、哺乳期妇女。（3）进行外科手术治疗者。（4）有明显过敏体质或明确药物过敏史。（5）已应用抑肽酶等抑酶药和或用过生长抑素类等药物。

其中敌敌畏28例、3911农药15例、氧乐果中毒6例、1605农药4例、甲胺磷2例、服药量50～300 mL。患者均自愿参与研究并签署书面知情同意书，治疗符合医学伦理学规定。

二、研究方法

1.患者分组

将55例AOPP并发AP的患者按随机数字表法分为UTI干预组和对照组。UTI干预组25例，其中男性10例，女性15例，年龄 19～68岁［（47.3±10.7）岁］；对照组30例，其中男性14例，女性16例，年龄 19～70岁［（45.5±12.6）岁］。两组患者在性别、年龄、病情方面的差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.治疗方法

对照组患者接受常规治疗，UTI干预组在常规治疗基础上加用UTI。

常规治疗：（1）规范化应用肟类复能剂和抗胆碱能药物。（2）早期予以洗胃、导泻。（3）血液灌流。（4）禁食、胃肠减压、抑制胃酸分泌、维持电解质和酸碱平衡及营养支持等对症支持治疗。（5）奥曲肽250μg/h持续静脉泵入至血清淀粉酶下降至正常值3倍以内。

UTI干预：除采用常规治疗外，加用UTI（广东天普生物化学制药有限公司生产，批号：20090320）10万U＋5%葡萄糖注射液250 mL，静脉滴注，每8 h给药1次，当血清淀粉酶下降至正常值3倍以内停用。

三、观察指标

1.临床症状与体征：腹痛缓解时间：每天早晚检查2次患者腹痛、腹部压痛、腹胀及腹肌紧张情况，记录缓解时天数。参照疼痛评分（visual analogue scale，VAS）标准进行判定［6］。

2.实验室指标：（1）乙酰胆碱酯酶（acetyl cholinesterase，AchE），血清淀粉酶、脂肪酶：入院时及入院后1周内，每日采集患者的静脉血，通过美国强生公司生产的VITROS250干式生化分析仪，应用全自动干化学法方法测定。（2）尿淀粉酶：入院时及入院后1周内，每日采集患者的静脉血，通过上海伊华临床医学科技公司提供试剂盒，实验仪器为TBA-30自动分析仪，应用2-氯-4硝基苯酚麦芽三糖苷法测定。

3.治疗有效率：疗效判断标准：（1）显效：治疗7 d内，阳性症状及体征消失，血清淀粉酶含量恢复至正常范围。（2）有效：治疗7 d内，阳性症状及体征明显减轻，血清淀粉酶含量下降明显但未恢复至正常范围。（3）无效：治疗7 d内，阳性症状及体征无明显缓解或发生严重并发症，或患者死亡，血清淀粉酶下降不明显。治疗总有效率＝显效率＋有效率。

4.住院时间：监测患者乙酰胆碱酯酶，血清淀粉酶、脂肪酶及尿淀粉酶均恢复正常，临床无明显不适症状，可出院并记录入院天数。

5.其他：观察并记录治疗过程中出现的并发症和副反应及其出现时间、持续时间、症状特性、处理及转归等。

四、统计学分析

结 果

一、临床症状与体征比较

UTI干预组患者的腹痛缓解时间（35.46±6.58）h和腹部压痛缓解时间（48.26±8.46）h均短于对照组（48.26±8.31）h和（68.54±9.93）h，差异有统计学意义（t＝5.36、6.98，P均 ＜0.05）。

二、AchE的变化

两组患者入院时的AchE差异无统计学意义（t＝0.68，P＞0.05）。开始治疗后两组患者 AchE均呈逐渐升高趋势；治疗第5天和第7天时，UTI干预组患者AchE高于同时间点对照组，差异有统计学意义（t＝17.56、37.25，P＜0.05），见表1。

表1 两组AOPP并发AP患者治疗前后AchE活性比较（±s，U/L）

表1 两组AOPP并发AP患者治疗前后AchE活性比较（±s，U/L）

注：AOPP为急性有机磷农药中毒，AP为急性胰腺炎，AchE为乙酰胆碱酯酶，UTI为乌司他丁；与对照组比较，a P＜0.05

三、血清淀粉酶、尿淀粉酶及LPS水平比较

两组患者开始治疗后血清淀粉酶、尿淀粉酶及脂肪酶水平均呈下降趋势。UTI干预组患者的血淀粉酶、脂肪酶水平在入院后第3、5、7天均低于对照组（t＝12.44、15.42和 13.21，P均 ＜0.05），而尿淀粉酶则于入院后第5天和第7天低于对照组（t＝9.78和8.64，P均 ＜0.05），见表2。

四、血清及尿淀粉酶恢复时间比较

UTI干预组患者的血清淀粉酶和尿淀粉酶恢复至正常范围的时间均短于对照组，两组比较差异具有统计学意义（t＝3.46和4.23，P均 ＜0.05），见表3。

五、住院时间比较

UTI干预组患者住院时间为（8.13±1.23）d，较对照组的住院时间［（13.25±2.11）d］明显缩短，差异有统计学意义（t＝4.54，P＜0.05）。

六、疗效比较

UTI干预组患者显效16例（64.0%），有效8例（32.0%），无效 1例（4.0%），治疗总有效率为95.6%（24/25）；而对照组患者中显效9例（30.0%），有效14例（46.7%），无效7例（23.3%），治疗总有效率为80.9%（23/30），两组治疗总有效率比较差异有统计学意义（χ2＝2.34，P＜0.05）。

表2 两组AOPP并发AP患者治疗前后血清淀粉酶、尿淀粉酶及脂肪酶比较（±s）

表2 两组AOPP并发AP患者治疗前后血清淀粉酶、尿淀粉酶及脂肪酶比较（±s）

注：AOPP为急性有机磷农药中毒，AP为急性胰腺炎，UTI为乌司他丁；与对照组比较：a P＜0.05

表3 两组AOPP并发AP患者血清及尿淀粉酶恢复正常时间比较（±s，d）

表3 两组AOPP并发AP患者血清及尿淀粉酶恢复正常时间比较（±s，d）

注：AOPP为急性有机磷农药中毒，AP为急性胰腺炎；与对照组比较：a P＜0.05

讨 论

AP的发病因素繁多，其常见病因包括胆源性、酒精性及饮食相关性［7］。尽管AP的病因和病理生理机制复杂，但却有共同的临床特点。AOPP并发的AP与普通AP的不同在于有机磷农药中毒是其启动因素。AOPP患者体内乙酰胆碱大量蓄积，胆碱能神经过度兴奋所致得胰腺分泌亢进是AOPP并发AP的发生机制之一［8］。UTI是一种广谱蛋白酶抑制剂，但他对重症有机磷中毒患者的AchE是没有明显的抑制作用的，且对其病程后期的AchE活性恢复呈现有益影响［9］。有研究证实，UTI能促进重症有机磷中毒患者全血AchE的恢复［10］，其作用机制可能是通过保护肝细胞功能来促进AchE的合成及活性恢复［11］。本研究通过对AOPP并发AP患者的血清AchE活性进行连续动态监测发现，UTI干预组患者治疗后的血清AchE活性呈上升趋势，且恢复速度快于对照组，提示UTI对AOPP患者AchE活性的恢复没有产生抑制性作用，并在整个病程中呈现一种对疾病恢复有益的影响。

AOPP并发AP的本质是一个全身性炎症反应过程，其病理生理过程复杂。有机磷农药可能直接造成胃肠道屏障功能损伤，使细菌及内毒素移位返流入胰管，同时激活胰酶，胰酶对胰腺本身的消化引起了随之而来的化学性炎症［12］。本研究发现，两组患者入院时胰腺炎相关酶学水平均明显升高。而针对AOPP并发AP患者，如何在积极采取病因治疗的同时，及时抑制胰酶的激活和释放，是治疗AP的关键。UTI具有抑制多种蛋白、糖和脂类水解酶活性的作用，从而在机体受到外界损伤时起到保护作用［13］。他能广泛抑制与AP发生、发展有关酶的活性及释放，从而减轻胰酶再损伤［14-15］。笔者通过动态观察两组患者血清及尿淀粉酶、脂肪酶发现，UTI干预组与常规治疗干预组相比，其恢复时间更快。相应地，UTI干预组患者的临床症状及体征恢复也明显早于对照组，总住院时间也明显缩短。米令飞等［16］的研究证明，UTI可以缩短AOPP患者的机械通气时间及住院时间，减少多脏器损害的发生率，降低病死率。

综上所述，UTI能通过促进AchE活性恢复、抑制淀粉酶及脂肪酶释放，起到加速治疗AOPP并发AP的作用，临床疗效显著，但具体作用机制尚待进一步研究。

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6 梁军，蔡海林，张琦，等.MEWS联合疼痛评分对急性胰腺炎患者预后的评估价值研究［J］.中国伤残医学，2014，22（8）69-70.

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8 张艳敏，邹宪宝，于中锴，等.急性有机磷农药中毒并发急性胰腺炎的高危因素分析［J/CD］.中华卫生应急电子杂志，2017，3（2）：104-106.

9 景慧，刘晓塘，王新春.乌司他丁对重症有机磷中毒患者胆碱酯酶活性的影响［J］.哈尔滨医科大学学报，2012，46（5）：472-474.

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13 金红利，彭明清，乌司他丁器官保护作用的研究进展［J］.医学综述，2016，22（19）：3832-3834.

14 石根萍.乌司他丁联合生长抑素对急性重症胰腺炎患者TNF-α和IL-6水平的影响［J］.细胞与分子免疫学杂志，2010，26（9）：936-937.

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16 米令飞，谢桂安，黄渊旭，等.乌司他丁治疗重度有机磷中毒的临床价值［J］.医学临床研究，2007，24（7）：1156-1157.