胰脂肪酶升高的检测及临床意义

朱惠云 杜奕奇 李兆申

海军军医大学第一附属医院消化内科，上海 200433

【提要】 血清胰脂肪酶是常规生物化学检测指标之一，其诊断AP特异性较高，但并非所有胰脂肪酶升高的患者均为AP，了解并掌握胰脂肪酶升高的临床意义，对临床诊疗工作的开展具有较高的指导价值。

胰脂肪酶是一种水解长链脂肪酸甘油酯的酶，主要由胰腺腺泡细胞产生，其浓度比肝脏、内皮细胞和脂肪组织中其他脂肪酶同工酶高100倍[1]。胃、小肠、肺等组织也可产生部分脂肪酶。脂肪酶在胆汁酸和脂肪酸的作用下，通过水解甘油三酸酯中甘油酯促进十二指肠中的脂质吸收，每分子甘油三酸酯产生1个酰基甘油和2个游离脂肪酸。在非病理状态下，超过99%的脂肪酶以颗粒形式储存在胰腺中，而少于1%的则分泌到循环中。对于胰酶(血清淀粉酶、胰淀粉酶、脂肪酶和胰蛋白酶等)长期升高但不伴随任何症状的患者临床诊治困难。大多数情况下，此类患者影像学检查无明显阳性征象，部分患者可能伴有潜在恶性肿瘤的可能。

由于胰腺组织中的胰脂肪酶浓度极高，胰腺损伤时，细胞渗漏和酶转移可导致外周血脂肪酶活性升高。因此，AP时，血脂肪酶水平升高可能是由于胰腺向外周血中释放酶所致；胰腺癌中，肿瘤组织浸润破坏正常胰腺组织从而导致外周血脂肪酶水平发生变化；正常脂肪细胞减少也可能会导致外周血脂肪酶水平升高，促进肿瘤进展；而在器官功能不全的情况下例如慢性胰腺炎时，脂肪酶水平会下降[2]。胰脂肪酶作为胰腺外分泌的多种脂肪酶之一，其在脂肪消化中起着重要的作用，缺乏胰脂肪酶的患者大多患有脂肪吸收不良[3]。脂肪酶诊断胰腺炎的灵敏度为56%～100%，特异度为42%～99%[4]。此外，胰脂肪酶水平升高还与多种非胰腺疾病相关。本文就胰脂肪酶升高的检测及其临床意义做一综述。

一、胰脂肪酶检测的意义

血清胰脂肪酶经肾小球滤过，可由肾小管全部重吸收，无肾功能不全的患者尿液中一般检测不到脂肪酶活性。血清脂肪酶升高者，其浓度可在8～14 d保持较高的水平，这意味着当临床表现或测试延迟超过24 h，脂肪酶仍能被检测出。19世纪30年代脂肪酶的检测首次出现在实验诊断中[5]，但由于脂蛋白脂酶、肠脂酶、肝脂酶和羧酸酯酶的干扰，检测困难，因此其在临床上的推广受限。随后，基于胰脂肪酶专用试剂系统的研发，同时添加胆汁盐、脂肪酶和钙等辅因子，脂肪酶检测的灵敏度和特异度才得以有效提高[5-6]。

目前，胰脂肪酶的检测多用于辅助胰腺疾病的诊断，但其特异度仍不理想，部分患者存在非胰腺相关的脂肪酶升高、淀粉酶水平正常且不伴有腹部不适症状。研究发现此类患者通常存在肾功能不全和高乙醇摄入[6]。与淀粉酶相似，具有腹部不适的血清脂肪酶升高可能与其他非胰腺疾病相关，例如创伤、阑尾炎、糖尿病性酮症酸中毒、炎症性肠病、肠梗阻、脂肪栓塞、肝肾功能衰竭和高三酰甘油血症[1]。其他脂肪酶升高伴随腹痛症状的患者可能由急性胆囊炎、食管炎以及分泌脂解酶的非胰腺恶性肿瘤引起。另外，血清脂肪酶水平升高与许多药物不良反应和感染相关。脂肪酶预测小儿SAP的灵敏度为72%～85%，但特异度仅为41%～56%[7-8]。另一项回顾性研究表明，将血清钙和脂肪酶联合使用可提高预测小儿SAP的特异度[7-9]。

血清淀粉酶和脂肪酶的过度检查在临床上常见[10]。同时检测脂肪酶和淀粉酶并不能增加AP诊断的灵敏度和特异度，仅检测脂肪酶可减少不必要的测试和实验室支出[11]。脂肪酶升高3倍以上或许有助于术后胰瘘的诊断，但临床意义不大，反而加重了医疗负担[12]。因此，是否需要多次检测胰脂肪酶以及检测时机的把握需要临床医师综合判断和把控。

二、胰脂肪酶升高相关疾病

1．AP：脂肪酶现已取代淀粉酶，成为AP的首选生物化学指标[13]。AP时，产脂肪酶的胰腺腺泡细胞通透性增加，循环血中脂肪酶维持在较高水平。血清脂肪酶通常在AP发作后3～6 h升高，24 h内达到峰值，并且维持高水平状态长达2周[1]。与淀粉酶相比，脂肪酶的诊断时间窗更广，诊断AP的灵敏度更高[11]。同时由于脂肪酶主要由胰腺产生，因此其诊断AP的特异度也更高。2005年英国急性胰腺炎治疗指南[14]建议将脂肪酶用于诊断AP，国际胰腺病学协会指南[15]建议优先选择血清脂肪酶诊断AP。同样地，日本急性胰腺炎管理指南[16]建议诊断AP时应始终依据血清脂肪酶水平，仅在难以进行脂肪酶测定的情况下才建议检测胰腺淀粉酶。美国胃肠病学院发布的急性胰腺炎治疗实践指南[13]建议，血清淀粉酶和脂肪酶均可用于诊断AP，但应优先选择检测脂肪酶。而2016年加拿大急性胰腺炎治疗实践指南[2]得出结论，仅对怀疑患有AP的患者进行血清脂肪酶检测，且血清脂肪酶水平增加3倍方可诊断。

血清脂肪酶与淀粉酶比值(lipase amylase ratio,LAR)可用于鉴别酒精性与非酒精性AP[17]。在酒精性AP患者中，血清脂肪酶的诊断灵敏度高于淀粉酶，为85%～100%。1991年，首项关于LAR应用的前瞻性研究共纳入20例患者，结果表明LAR >2提示诊断为酒精性AP[17]。几项回顾性研究发现，LAR超正常值5倍可提示酒精性AP(灵敏度31%，特异度100%)[18-20]。另一项研究发现LAR比单独检测丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、脂肪酶或淀粉酶诊断胆道梗阻性AP的灵敏度更高(96%)[21]。但LAR在确定病因上的有效性尚存疑问。有研究认为，LAR与AP的病因无关[22-25]，LAR的灵敏度、特异度、准确性以及阳性和阴性预测值对确定AP的病因无效[25-27]。

2．腹部肿瘤：血清脂肪酶水平升高可能与腹部肿瘤有关。脂肪酶水平降低至接近于零可能作为胰腺癌的潜在预警分子[28]。研究发现约50%胰酶升高的患者MRCP可显示出胰腺病变，其中约3.1%为胰腺癌，11.3%为胰腺导管内乳头状黏液瘤[29]。LAR可用于判断早期胰腺癌患者的预后，LAR值越高，预后越差[30]。肝脏疾病致血清脂肪酶升高主要是胰蛋白分子在肝脏中的分解代谢过程被破坏，导致脂肪酶的异常积累。Pezzili等[31]报道约29%的肝硬化患者伴脂肪酶升高(>正常值1倍)。脂肪酶升高也可在肝细胞癌患者中检测出[32]。

3．泌尿系统疾病与炎症性肠病：血清脂肪酶的升高与泌尿系统疾病存在关联，肾功能衰竭患者血脂肪酶常升高。研究发现非胰腺相关性脂肪酶升高(>正常值3倍以上)的主要病因为肾功能不全和肝功能不全[33]。由于脂肪酶由肾脏滤过，肾功能衰竭患者血清脂肪酶可升高。糖尿病或糖尿病肾病时肾脏低灌注，脂肪酶清除减少，从而导致血清脂肪酶水平升高，约8.7%的糖尿病肾病患者血清脂肪酶较正常值升高3倍以上，同时CT显示胰腺正常[34]。2型糖尿病患者可伴随无症状的脂肪酶水平升高。一项关于利拉鲁肽治疗糖尿病的效果和作用评估试验纳入9 000余例2型糖尿病患者，发现16.6%的2型糖尿病患者血清脂肪酶水平升高，11.8%的患者血清淀粉酶升高，具体发病机制不详[35]。其中，13.0%～20.4%的患者血清脂肪酶水平高于正常值1倍以上，1.0%～2.1%高于正常值3倍以上[35]。有研究报道，约14%的炎症性肠病患者伴有血清脂肪酶升高[36]。

4．新型冠状病毒肺炎：严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2导致2019年新型冠状病毒肺炎(novel corona virus disease 2019, COVID-19)持续流行，引发全球性健康危机。研究发现，COVID-19可累及胰腺，COVID-19患者中血清脂肪酶水平越高，其预后越差[37]。

5．其他：血清脂肪酶升高通常在危重患者中发现，与长时间住院有关，但并没有增加疾病严重性或病死率，胃肠外营养者更常见，少数患者符合AP的标准[38]。脂肪酶升高结合其他实验室检查(如肝酶)，对腹部外伤的预测具有一定的意义[39]。此外有文献报道，1例29岁女性患者甲状腺功能减退伴血清脂肪酶升高，经治疗后，脂肪酶水平恢复正常，但具体机制不明[40]。引流液脂肪酶升高3倍可预示术后胰瘘的发生，但仅凭脂肪酶升高不足以确诊[12]。

1996年，一种慢性的缺乏胰腺疾病临床或影像学证据下的血清淀粉酶、脂肪酶、胰淀粉酶和胰蛋白酶良性升高被定义为Gullo综合征[41]。Galassi等[42]分析了良性高胰酶血症患者5 d内血清脂肪酶和淀粉酶水平的波动情况，大约75%的良性高胰酶血症患者存在脂肪酶、淀粉酶和胰淀粉酶升高，7%的患者仅有脂肪酶升高，6%的患者仅有淀粉酶和胰淀粉酶升高。可见，胰脂肪酶升高水平最突出。对于怀疑患有Gullo综合征的患者，应在初次就诊后第3、6、12、24个月检测胰酶。此外，应在确诊前第0、12、24个月进行EUS和MRCP检查。一致的证据表明，胰酶持续升高超过2年且胰腺CT和(或)MRCP扫描阴性的无症状受试者与良性高胰酶血症相关。

三、药物相关性胰脂肪酶升高

致AP相关药物如促肾上腺皮质激素、四环素等可导致脂肪酶升高。此外，羟考酮可使Oddi括约肌痉挛，从而导致胰管压力暂时升高，血清脂肪酶和淀粉酶可短暂升高[43]。

综上所述，胰脂肪酶的升高对胰腺疾病的诊疗具有一定指导意义。尽管目前关于胰脂肪酶升高的研究报道较多，但其病因复杂，尚无确切的发病机制。由于胰脂肪酶水平升高多为良性疾病，常被临床医师忽视。因此，面对血清胰脂肪酶水平升高的患者，需结合病因学与影像学检查，排查胰脂肪酶升高的“幕后真凶”，同时对于良性的胰脂肪酶升高应避免重复多次的检验。

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