镇静催眠药物治疗对失眠患者认知功能的影响☆

孙烨琨师乐陈斯婧林潇陆林张秀军☆

2002年一项全球流行病研究调查显示45.4%的中国人在过去1个月中曾经经历过不同程度的失眠[1]。目前镇静催眠药物（sedative hypnotics）是治疗失眠障碍的主要手段之一[2-4]。镇静催眠药物是一类中枢神经系统抑制药，是用来诱导和维持睡眠的镇定剂。传统的镇静催眠药包括巴比妥类（barbiturates）、苯二氮类（benzodiazepines）和非苯二氮类药物（nonbenzodiazepines）。此外，抗组胺药（antihistamines）、褪黑素受体激动剂（melatonin agonists）、食欲素受体拮抗剂（orexin receptor antagonists）等药物近年来也被用于治疗失眠。认知是知识获得和应用的过程，也可以叫做信息加工的过程。认知功能包括记忆、注意、感知觉、思维等方面，是高级脑功能活动。研究发现苯二氮卓艹类药物可能会影响患者的认知功能[5]，法国和加拿大研究人员采用病例对照研究更是发现长期使用苯二氮艹卓类药物会增加阿尔兹海默症的患病风险[6]。不过也有研究显示非苯二氮艹卓类药物可以增加睡眠纺锤波从而达到改善记忆的作用[7-8]。认知功能的损害会影响人的日常活动能力，因此将镇静催眠药对认知功能的影响列入用药考虑当中是十分必要的。本文将就常用不同类型的镇静催眠药对认知功能的影响进行详细介绍，以期为临床上合理地使用镇静催眠药提供参考。

1 不同类型的镇静催眠药对认知功能的影响

尽管长期服用苯二氮卓艹类药物对患者的认知功能造成了损害，然而多数患者在停药后认知功能都可以得到部分恢复，但认知功能恢复往往需要较长时间，一般在停药后需要6个月甚至更长的时间[15]。

A物具有高效、低毒性、成瘾性小的特点，且半衰期短，有更小的“宿醉”效应。这类药物特点是能够明显缩短入睡时间，延长睡眠时间，提高睡眠质量，且不会破坏睡眠结构。具体来看，一些研究发现健康年轻人使用唑吡坦会增加慢波睡眠[16]，减少快眼动睡眠[17]，使得睡眠质量高，睡醒后感觉良好。扎来普隆缩短入睡潜伏期，不影响总睡眠时间和睡眠结构[18]。有的研究发现佐匹克隆能够增加失眠患者的REM睡眠期和慢波睡眠期[19-20]，但也有研究者发现扎来普隆不能增加慢波睡眠[21]。虽然副作用较小，但这类药物缺乏长期临床试验，且仍具有使患者产生依赖性的风险，一般推荐短期使用。

抗组胺药物也称为抗过敏药，其可与促觉醒的组胺竞争受体，阻断组胺与其受体的结合，对中枢神经活动进行抑制以达到产生困倦、嗜睡、镇静的作用，因此可以作为镇静催眠药用于治疗失眠。抗组胺药的代表药物为苯海拉明（diphenhydramine）和羟嗪（hydroxyzine）。这两种药物都属于第一代抗组胺药，由于H1受体的选择性差，可引起系统潜在的不良反应，会产生“宿醉”效应。长期服用可能使患者产生依赖[29]。即使低剂量，如苯海拉明25 mg，仍对记忆、注意力、感知觉、思维都会存在潜在负面影响，尤其是在进行需要注意力高度集中的复杂感觉运动（如驾车）时[30]。

褪黑素受体激动剂代表药物是阿戈美拉汀（agomelatine）和雷美替胺（ramelteon）。雷美替胺是美国第一个批准用于治疗失眠的褪黑素受体激动药，是MT1/MT2受体激动药。这类药物可以缩短入睡潜伏期，且没有次日的残余效应和停药反应及药物滥用的问题。褪黑素受体激动剂可提高睡眠质量和缩短入睡潜伏期，增加快速眼动睡眠，提高非快速眼动期的稳定性。这类药物不会导致记忆损伤,亦不会引发明显的戒断症状。由于其半衰期短，不会影响次日的意识状态和认知功能[31]。

食欲素拮抗剂是新近发现通过阻断食欲素相关的促觉醒通路治疗失眠的药物，目前欧美等国已在临床上开始使用，如Suvorexant、GSK 649868、MK-6090等。该类药物显著减少入睡潜伏期，增加快速眼动睡眠持续时间和慢波睡眠活性。食欲素受体拮抗剂存在滥用潜在风险[32]，被列为管制类药物。目前未有研究发现食欲素受体拮抗剂对认知的负面影响。

2 镇静催眠药对认知功能影响的原因

不同镇静催眠药对认知功能影响的可能原因有3种：①药物本身的作用机制和镇静作用。如，非苯二氮类与苯二氮类药物相比有受体选择性，和GABA受体α1亚型更亲和，因而对中枢神经系统抑制性的范围小，进而对认知功能的影响也小。这说明药物受体选择性越高，对认知的负面影响就可能越小。抗组胺药的受体特异性差，有明显的镇静和抗胆碱作用，使用抗组胺药可能会使负责执行控制和认知功能的脑区受到抑制，故而损伤了执行控制和认知功能。②不同的镇静催眠药物对睡眠结构的改变可能是影响次日认知功能的原因之一。理想的镇静催眠药应能引起类似生理性的睡眠。生理性睡眠包括快速眼动睡眠和非快速眼动睡眠，非快速眼动睡眠又包括浅睡眠和深睡眠（又称慢波睡眠）。快速眼动睡眠与智力发育、学习记忆和躯体疲劳的恢复有关。而慢波睡眠与大脑皮层休息、躯体生长发育、生命物质的补充有关。苯二氮卓艹类药物只增加浅睡眠，减少快速眼动和慢波睡眠，这会增加次日的疲劳并降低记忆等认知功能。相反的，Z类药物、褪黑素受体激动剂和食欲素拮抗剂这三类药物能够不破坏睡眠结构，部分药物还可以增加快速眼动睡眠或慢波睡眠，因而对记忆等认知功能的影响会相对较小。③药物造成的生理副反应可能会影响认知功能。苯二氮类药物会引起翌日的乏力、头晕、嗜睡等副反应，这更可能会对次日认知能力的表现造成负面影响。

表1 药物的作用机制及对睡眠结构和认知功能的影响

综合以上阐述，药物的作用机制及对睡眠结构和认知功能的影响参见表1。

3 新型镇静催眠药的临床研究与应用

随着科学的不断进步，越来越多的新型镇静催眠药被研发并应用于临床。镇静催眠药物虽然会对认知功能造成一定的影响，但这种影响往往是可逆的，即在服药结束后患者的认知功能可自行恢复。早期的镇静催眠药物因其严重副作用及对认知功能的损害，已逐渐被新型的镇静催眠药物所替代。此外，近几年研究者也将目光转向了天然药物（如荷叶、缬草、啤酒花）的研究[33-34]。这些天然药物副作用小，有很好的改善睡眠的效果，具有很广阔的临床应用前景。尤其是缬草这味中药，现在美国已经可以作为临床治疗失眠的辅助药物。总的来说，人们对镇静催眠药物的选择逐步转向高效率、高特异性和不良反应小的方向发展。

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