头孢菌素类药物皮试临床应用的研究进展

2017-02-27，，，

护理研究 2017年29期

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头孢菌素类药物皮试临床应用的研究进展

李娟，何宁，杨莹莹，申培培

对头孢菌素类药物皮试国内外的不同规定、发生变态反应的机制以及针对国内临床应用头孢菌素类药物是否需要皮试、皮试液的选择、皮试液的浓度、皮试液的配制步骤、注射方法、穿刺部位以及结果判断等存在争议的问题进行综述，以期为卫生行政管理部门制定科学性强、参考性强、实用性强的权威应用指南提供依据。

头孢菌素；抗生素；皮试；变态反应；皮试液；配制；浓度；结果判定；指南

AbstractIt reviewed controversial issues such as the different requirements of cephalosporins at home and abroad，the mechanism of allergic reactions and the need for domestic clinical application of cephalosporins skin test，skin test solution selection，skin test solution concentration，skin test solution preparation steps，injection methods，puncture sites and the results judgement in order to provide a basis for the health administrative departments to develop a scientific，strong reference and practical authoritative application guide.

Keywordscephalosporin；antibiotic；skin test；allergic reaction；skin test solution；preparation；concentration；result judgement；guide

头孢菌素类抗生素是一类分子中含有头孢烯的β-内酰胺类抗生素[1]。第一个头孢类药物问世至今已有50多年，由于该类药物具有抗菌谱广、杀菌力强、低毒等特点，被广泛用于治疗敏感细菌所致的感染。临床上在使用该类药物之前必须严格按药品说明书上的规定进行皮试，笔者在一些头孢菌素类抗生素的药品说明书上，未查到明确要求用药前做过敏试验的说明，也未见具体的皮试配制方法及结果判断标准，国家卫生行政管理部门未推出统一规范。不同医院对于头孢菌素类药物的皮试问题标准不一，这无疑给护理工作带来安全隐患。近年来媒体报道的关于输注头孢菌素类药物不良反应而死亡的案例及医患纠纷日渐增多，已引起临床工作者的高度重视。现对头孢菌素类药物皮试国内外的不同规定、发生变态反应的机制进行介绍，并针对国内临床应用头孢类药物是否需要皮试、皮试液的选择、皮试液的浓度、皮试液的配制步骤、注射方法、穿刺部位以及结果判断等存在争议的问题进行综述，以期为卫生行政部门制定权威应用指南提供依据。

1 国内外关于头孢菌素类药物皮试的不同规定

国内外对使用头孢菌素类抗生素前是否必须进行皮肤敏感试验尚有极大争议。国外在药物过敏试验方面一直追求无痛和方便，并且国外的抗生素生产工艺较高、含杂质很少，尤其头孢菌素在欧美国家的临床应用中不需要进行过敏试验，只是强调有过敏史的病人不能应用[2]。

2010年，美国过敏、哮喘与免疫学会，过敏、哮喘与免疫学院，过敏、哮喘与免疫联合委员会更新了“变态反应诊断与管理的施行准则”，是目前非常完整和全面的一个准则[3]，准则中支持：①病史是发现病人是否有过变态反应史，以及发现引起变态反应原因的最重要资料；②实验室检查有助于变态反应的诊断或排除其他原因；③强调对变态反应应尽早治疗，尤其是应用肾上腺素和吸氧非常关键。

英国过敏和临床免疫学学会(The British Society for Allergy & Clinical Immunology,BSACI)以及欧洲变态反应和临床免疫学学会(European Academy of Allergology and Clinical Immunology,EAACI)均推荐须进行头孢菌素类抗生素皮试[4]。日本劳动厚生省医药食品局于2004年9月宣布：删除头孢菌素类抗生素说明书中“重要注意事项”中进行皮试的建议，增加详细询问病史、早期发现变态反应、如出现变态反应立即采取措施的注意事项。

在我国，找不到头孢菌素类抗生素皮试指南，药学著作、药典及教科书中提及头孢菌素类药物的皮试，《中国国家处方集》 (2010版)[5]规定：用药前是否进行过敏试验，请遵照该产品说明书，并仔细询问病人是否有对其他β-内酰胺类药物和青霉素类过敏史，有青霉素过敏性休克史者避免应用头孢菌素类抗生素。《中华人民共和国药典临床用药须知(2010年版)》中指明必须做皮试的药物中不包含头孢菌素类抗生素，卫生部2011年颁布的《抗菌药物临床应用指导原则》中没有要求头孢菌素类药物进行皮试。而《基础护理学(第5版)》[6]明确规定头孢菌素类药物用药前需做皮肤过敏试验。

2 头孢菌素类抗生素发生变态反应的机制

2.1 头孢菌素类药物致变态反应的发生机制研究认为由于头孢菌素类药物变态反应无共同的抗原决定簇，因β-内酰胺环开环后不能形成稳定的头孢噻嗪基，而生成以侧链为主的各异抗原决定簇，头孢菌素类以7-氨基头孢霉烷酸(7-AcA)为母核，含有7位的R1取代基和3位的R2取代基，R1取代基侧链是主要抗原决定簇。侧链R1可引起免疫球蛋白E(immunoglobulin E,IgE)介导的变态反应，是头孢菌素类抗生素导致变态反应的主要原因[4，7-8]。

2.2 头孢菌素类抗生素与青霉素间的交叉变态反应青霉素与头孢菌素类药物有相似的分子结构，它们之间存在着8.33%的交叉变态反应和1.53%完全的交叉变态反应；头孢菌素类药物间也存在着0.098%的交叉变态反应和0.489%的非交叉变态反应[9]。多项研究显示:青霉素和第三代、第四代头孢菌素因R1族侧链结构的不同，而罕见发生交叉变态反应。如发生过IgE诱导的青霉素变态反应，则在避免使用青霉素的同时，还应避免使用第一代、第二代头孢菌素，而第三代和第四代头孢菌素则不受此限制[10]。

2.3 变态反应的发生原因由于我国制药工业落后，生产此类药物产生杂质较多，高分子聚合物易诱发变态反应。李蕊等[11]总结：在皮试过程中，由于药物的内在质量、病人的体质及疾病的状况、皮试液的保存时间、与医护人员经验水平及责任心等多种原因的影响可能出现假阳性，不能仅凭头孢菌素皮试阳性来判断是否过敏。

3 头孢菌素类药物皮试的临床研究

3.1 是否皮试

3.1.1 头孢菌素类药物不需要皮试皮试的必要性取决于皮试的符合率。目前，临床上头孢菌素类抗生素的皮试科学依据不足、方法多样且不规范，导致假阳性或假阴性发生率增高，皮试的符合率低，皮试结果就失去了临床指导意义。《头孢菌素类抗菌药物皮肤过敏试验专家共识》中指出：头孢菌素类抗菌药物的皮试符合率<30%，而青霉素的皮试符合率则高达70%”[12]。李蕊等[11]对119例头孢菌素皮试阳性患儿重新认定结果分析：96例(80.67%)患儿呈假阳性；Yoon等[13]进行的一项前瞻性研究中，对接受头孢菌素类抗生素和青霉素G的皮内敏感试验的1 421例病人不论结果怎样均给予试验的头孢菌素类药物治疗，结果显示：常规头孢菌素类抗生素皮试的敏感性和阳性预测值太低，5.2%(74例)的病人至少对1种头孢菌素类抗生素皮试呈阳性，只有1例病人出现速发型变态反应，说明头孢菌素皮试不能有效预测速发型变态反应。

3.1.2 头孢菌素类药物需要皮试头孢菌素类抗生素导致过敏性休克甚至死亡的报道[9]，认为头孢菌素皮试需要做。Dickson等[14]的研究表明：由于头孢菌素类抗生素引起变态反应的机制尚未阐明，早期进行无刺激性的浓度的皮试有利于提前判断病人是否易发生变态反应。在国内，部分医院也出台了相关规定，2009年《浙江大学医学院附属第二医院药物过敏试验操作管理办法》和皮试指南中对头孢菌素皮试进行严格的规定：①药品说明书明确要求进行皮试；②过敏体质病人；③病人有青霉素类药物过敏史或皮试阳性史；④病人不清楚是否有青霉素类和头孢菌素过敏史，符合其中一项者需要做头孢菌素药物皮试。

3.2 皮试液的选择药物选择尚无统一标准，先锋霉素、青霉素、某一类头孢药物的皮试液都有使用，还有使用原液配制皮试液的情况。Kwon等[15]的研究表明：对有β-内酰胺类抗生素过敏史的病人，使用头孢唑林进行皮试可能是有意义的，其他头孢菌素类药物结果不太可靠。药品说明书明确要求进行皮试、有过敏史或过敏体质者、儿童第1次使用头孢菌素类药物都要用原液做皮肤过敏试验[16]。

3.3 皮试液的浓度全国各地规定不一，《新编药物学》(第16版)皮试液参考浓度为300 μg/mL；《临床药理学》及《药物手册》皮试液浓度均为500 μg/mL；北京天坛医院药剂科主任对国内做皮试的医院进行调查发现皮试液的浓度有300 μg/mL(9.8%)，300 μg/mL～500 μg/mL(10.5%),500 μg/mL(77.2%)[17],目前我国推荐的浓度为300 μg/mL～500 μg/mL，注射量为0.1 mL[1]。

3.4 皮试液的配制步骤传统皮试液配制需要4个步骤，其中有3个步骤均需要在1 mL注射器狭窄的空间中混匀药液，既增加了操作时间，又加大了配制液浓度的误差。彭慧等[18]改良的皮试液配制方法为：①从溶媒中取10 mL生理盐水稀释1 g头孢曲松(100 000 μg/mL)；②取稀释液0.45 mL，加入余下的溶媒90 mL(500 μg/mL)中，反复抽吸2次使注射器乳头及针头内的药液全部溶入余下的溶媒，将生理盐水上下颠倒混匀药液，取0.1 mL(50 μg)进行皮试。不论何种规格的头孢菌素，均可按照药物剂量的10倍计算稀释药物的液体量，只需记住第1步的常数是10，第2步的常数是0.005，非常方便计算和记忆，同时减轻护士的工作量。邓敏等[19]将0.5 g头孢唑林钠用0.9%氯化钠注射液2 mL稀释后，取0.2 mL加入0.9%氯化钠注射液100 mL中，即可完成皮试液的配制。宋萍等[20]在配液中心对全院不同规格0.5 g、1.0 g、1.5 g、2.0 g的头孢菌素进行集中配制，按药物剂量分别加入0.9%氯化钠注射液2 mL、4 mL、6 mL、8 mL制成A液；第2步从A液中抽取0.1 mL加入0.9%氯化钠注射液稀释至10 mL，制成B液；第3步从B液中抽取7 mL加入0.9%氯化钠注射液稀释至56 mL，节省约1.8万元。

3.5 注射方法目前临床上常见的皮试方法有两种，一种是《基础护理学(第5版)》[6]中提到的，使用1 mL注射器进行的有创皮试法；另一种是无创皮试仪[21]，利用脉冲电离子导入技术，通过带负电荷的负极释放电子、吸引阳离子并将阴离子斥入皮肤。临床上普遍使用的皮试仪有两种：上海伊部电器有限公司生产的QY-1A系列青霉素过敏快速皮试仪和广州伟杰科技发展有限公司生产的华康牌快速过敏皮试仪。皮试仪的观察时间为5 min，因时间过短易导致假阴性。张燕等[22]指出:快速过敏皮试仪观察时间为20 min,可以最大限度地降低皮试阳性漏诊率。

3.6 穿刺部位根据人体解剖学的神经分布规律，取皮试液0.1 mL注入前臂掌面腕横纹上三横指正中处，此处神经末梢分布最稀少，皮肤不敏感，在此皮试疼痛刺激小，不易出现假阳性，同时可减轻病人的痛苦。此处皮肤颜色较浅，易于皮试结果的观察。

3.7 结果判断由于缺乏权威证据的指导，临床上普遍参照青霉素相关标准执行。穿刺20 min后观察皮试结果，如结果难于鉴别，可在对侧用生理盐水0.1 mL作平行对照。张洪强等[23]研究发现使用肾上腺皮质激素时，进行头孢类抗菌素皮试存在假阳性，应将红晕硬块直径>1 cm改为直径>0.5 mm，作为判断阳性的标准。

4 小结

综上所述，头孢菌素类抗生素的皮试科学依据不足、方法多样且不规范，反对做皮试的医学依据更有说服力，假阳性对过敏与否的预测价值有限。虽然目前尚无任何资料显示皮试可准确预测是否发生变态反应，亦无国际公认的皮试操作方法及判断标准，但在医疗矛盾纠纷加剧、医疗事故举证倒置的情况下进行皮试，不失为医院规避严重变态反应风险的积极措施，也是自我保护的重要手段。但皮试液的选择、皮试液的浓度、皮试液的配制、注射方法及判断标准等尚未统一，在配制过程中应选择头孢菌素类抗菌药物原液进行配制，而不应采用青霉素或其他头孢菌素类抗菌药物代替，避免医疗事故的发生。建议卫生行政管理部门组织有关专家，通过药学著作、药典及教材等专业资料，制定科学性强、参考性强、实用性强的权威应用指南，或者类似于青霉素皮试的规定，改变目前国内这种混乱状态，以保证病人的用药安全。此外，药物说明书是临床护理皮试操作的依据，建议厂家针对配制的具体方法加以说明，鉴于头孢菌素类药物价格较贵，同时建议厂家批量生产合理规格的一次性皮试液，这样节约了医疗成本，保证了皮试液浓度的准确性，同时减轻了护理工作量。

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Researchprogressonclinicalapplicationofcephalosporinskintest

LiJuan,HeNing,YangYingying,etal

(Nanjing General Hospital of Nanjing Military Area Command of Chinese PLA,Jiangsu 210002 China)

R472