CCCH型锌指蛋白在白血病中的研究进展

陈伟娟，吴飒综述杨志刚审校

(广东医科大学附属医院血液内科，广东湛江524000)

CCCH型锌指蛋白在白血病中的研究进展

陈伟娟，吴飒综述杨志刚审校

(广东医科大学附属医院血液内科，广东湛江524000)

CCCH型锌指蛋白包含1到6个拷贝的CCCH类型的锌指基序，折叠成特殊的指状结构，通过与富含腺嘌呤和尿苷(AU)的mRNA 3'端结合，参与调节mRNA代谢。作为转录因子，免疫调节因子和肿瘤抑制蛋白，临床上与多种疾病密切相关。研究证实，CCCH型锌指蛋白可通过调节血细胞的增殖、分化、凋亡参与白血病发生发展的进程。靶向干预CCCH型锌指蛋白或基因可能是一种治疗白血病的有效方法，可为白血病的防治提供新的策略。

CCCH型锌指蛋白；ZFP36；ZC3H12a；白血病

锌指蛋白(zinc finger proteins)是一个超家族，其共同特点是由多个半胱氨酸和/或组氨酸组成锌指结构，并通过锌离子来维持结构的稳定性。锌指能结合特定的核苷酸、蛋白质或基因，选择性调节基因表达。目前发现至少有14种类型的锌指蛋白，如GATA、CCHH和CCCC型的锌指蛋白等[1]。与CCHH或者CCCC型锌指蛋白相比，CCCH型锌指蛋白并不常见，约占所有锌指蛋白的0.8%[2]。研究发现，CCCH型锌指蛋白与人血细胞的增殖分化，免疫调节等密切相关[3-4]。

急性白血病(leukemia)是造血系统的恶性肿瘤，根据细胞来源分为两种：急性淋巴细胞白血病和急性非淋巴细胞白血病。主要治疗手段是根据白血病危险分层采用化疗或化疗联合造血干细胞移植进行治疗，在有些特殊基因异常的白血病类型中尚可以联合针对该基因的靶向治疗。尽管目前治疗方法逐渐进步，疗效也比过去有所提高，但高危白血病仍然疗效有限，部分患者仍会复发进展，最终死于白血病或其并发症。白血病的治疗困难和其发病机理常与基因突变、蛋白质修饰等有关。基因的易位，缺失和突变会扰乱重要的造血功能，如血细胞分化、增殖和凋亡[5]。CCCH型锌指蛋白作为转录因子，免疫调节因子和肿瘤抑制蛋白等，可通过JNK(c-Jun N末端激酶)和NF-κ B等多条信号通路参与白血病的发生发展[6]。

本文基于前人的研究，对CCCC型锌指蛋白在白血病中的作用做系统综述，为白血病的治疗提供思路，寻找线索。

1 CCCH型锌指蛋白的特点

1.1 CCCH型锌指蛋白的结构与特点CCCH型锌指蛋白质包含1到6个拷贝的CCCH型的锌指基序，基序由三个半胱氨酸(C)和一个组氨酸(H)通过zn+结合形成稳定的手指结构，并且在进化中高度保[7]。Berg等研究定义CCCH锌指基序的特征为C-X4-15-C-X4-6-C-X3-H[8]。CCCH锌指蛋白选择性地表达在各种动植物中，通过调节各种基因的表达和蛋白质的修饰，执行特殊的功能。通过与富含腺嘌呤和尿苷(AU)的mRNA 3'端结合，参与调节mRNA的代谢。此外，还可以通过与DNA、蛋白质和脂质的相互作用参与基因表达的调控[3]。

目前，已发现大量结构和功能各异的CCCH型锌指蛋白广泛分布在动植物上。基因组分析鉴定发现，在拟南芥和水稻上分别有68和67个CCCH锌指蛋白基因，玉米有68个ZmC3H(玉米半胱氨酸3组氨酸)基因，藜苜蓿有34个MtC3H基因和白杨中有91个PtC3H基因[9]。目前，哺育动物中已发现多种CCCH型锌指蛋白，如ZFP36家族、Zc3h12a家族、Roquin-1家族、P58TFL和P36TFL蛋白、Zc3h13等。这些锌指蛋白可通过调控信号转导，表观遗传和转录后修饰，参与机体的正常生长或多种疾病的发生[10]。研究发现，CH型锌指蛋白与血液系统疾病[3，11]、免疫性疾病[13]和多种实体肿瘤[11]密切相关。

1.2 CCCH型锌指蛋白的生物学特点CCCH型锌指蛋白通过与DNA、RNA、蛋白质和脂质的相互作用参与疾病的发生[6,10]。但是，CCCH型锌指蛋白主要与RNA相互作用来调节mRNA代谢，包括mRNA剪接，多聚腺苷酸化、转运和降解[12]。含有CCCH-型锌指基序的蛋白质可以与富含AU的mRNA 3'非翻译区结合，从而介导靶mRNA降解。2000年，首次阐述一种新的抗病毒锌指蛋白，可以直接结合到特定的病毒RNA序列，引起病毒mRNA降解[13]。近年也发现PARP13通过其四个CCCH型锌指结构基序与病毒RNA(如MLV、SINV和HIV)结合并募集细胞内mRNA衰变因子使其降解[14]。可见CCCH型锌指蛋白可调控目的基因的表达，参与机体的调控或疾病的发生发展。

2 CCCH型锌指蛋白在白血病中的作用

造血是一个精密调控的过程，是将有限数量的造血干细胞增殖和分化为各种祖细胞，从而产生成熟并具有功能的血细胞。越来越多的证据表明，这一过程是受到复杂网络的调节，包括转录因子(如CCCH型锌指蛋白)、细胞因子、miRNA和非编码RNA等[15-16]。任何一种调节因子的异常表达，都可能会导致细胞增殖、分化、凋亡异常，而这些变化都是白血病发生的潜在因素。

在过去的研究中，发现CCCH型锌指蛋白在白血病中具有重要的作用。CCCH型锌指蛋白可作为转录因子，免疫调节因子和肿瘤抑制蛋白，通过与富含腺嘌呤和尿苷(AU)的mRNA 3'端结合，参与白血病生成的所有步骤，包括细胞转化、增殖、凋亡和血管生成等。虽然在哺乳动物中，CCCH型锌指蛋白数量众多，但是其在白血病中的作用，研究主要集中在ZFP36家族和Zc3h12a锌指蛋白家族成员。

2.1 ZFP36家族在白血病中的作用人ZFP36家族由三个广泛表达的成员组成，即ZFP36(TIS11、TTP、Nup475、GOS24)、ZFP36L1(Tis11b、Berg36、ERF-1、BRF-1)和ZFP36L2(Tis11d、ERF-2、BRF-2)，另外，啮齿动物还具有ZFP36L3[17]在胎盘中特异性表达的特点，但是其在人的组织中未检测到其表达[18]。该家族成员的特征在于在它们的编码序列中存在非常特别的串联锌指基序，具有RNA结合功能，并且每个基序前面有前导序列(leader sequence)[19]。虽然这些旁系同源物基因位于不同的染色体中，但是ZFP36家族都可通过与不同靶mRNA 3'非翻译区富含AU端结合，增加靶mRNA的不稳定性或促进其降解[20]。ZFP36家族可作为转录因子和肿瘤抑制蛋白等，参与调节白血病细胞的增殖、分化和凋亡。

在哺乳动物中，ZFP36家族可调节血细胞增殖和分化。研究发现ZFP36L2敲除的小鼠造血功能紊乱。纯合ZFP36L2基因敲处小鼠在出生约2周内死于肠道或其他地方出血。分析ZFP36L2基因敲除小鼠的外周血，发现红细胞、白细胞、血红蛋白、血细胞比容和血小板减少，这表明ZFP36L2是血细胞生成的关键调节因子[21]。在过表达ZFP36L1和ZFP36的CD34+造血祖细胞中研究发现，该蛋白通过结合stat5b mRNA的3'UTR，介导stat5b mRNA降解，进而损害红细胞增殖[22]。ZFP36L1可通过靶向BLIMP1的表达，负向调节浆细胞分化[23-24]。此外，研究发现TTP的缺失，可导致自发和非细胞自主性(spontaneous，non-cell-autonomousgranulocyte hyperplasia)的粒细胞增生，并伴随炎症细胞因子水平的升高。这些结果表明，ZFP36家族在血细胞增殖和分化中具有重要作用。

在动物模型中，发现ZFP36家族蛋白在恶性肿瘤中可作为肿瘤抑制蛋白来发挥其功能。在ZFP36L1和ZFP36L2基因敲除小鼠中研究发现，同时敲除ZFP36L1/L2，会损害小鼠胸腺发育并导致T淋巴细胞白血病[25]。但是在单独敲除ZFP36L1或者ZFP36L2基因的小鼠上不会发展为白血病，这提示ZFP36L1和ZFP36L2可以作为肿瘤抑制蛋白。此外，在伯基特淋巴瘤Eμ-Myc小鼠模型中，通过分析野生型和癌前E μ-Myc的B细胞和Eμ-Myc淋巴瘤，发现TTP和Tis11b转录物在癌前和癌变的Eμ-Myc B细胞中显著减少，说明TTP可能是肿瘤抑制因子，能够阻止肿瘤细胞的生长[26]。

在人体淋巴细胞中，也发现ZFP36家族在恶性肿瘤中可作为的肿瘤抑制物。通过生物信息学分析和实验发现，急性骨髓性白血病患者的ZFP36L1的表达异常减少，并且在单核细胞/巨噬细胞分化过程中选择性上调。ZFP36L1可通过直接结合CDK6 mRNA的3'UTR中的ARE，导致CDK6表达降低[4]。另外，在人类伯基特淋巴瘤中，TTP and TIS11B的表达明显受到抑制[26]。通过以上小鼠和细胞实验，证实了ZFP36家族蛋白作为肿瘤抑制蛋白在白血病发生中起负向调节作用，ZFP36的表达失调会引起白血病的发生。

此外，白血病的发生通常与细胞凋亡途径有关[27]。目前研究发现，ZFP36家族的锌指基序与凋亡密切相关，可通过调节凋亡途径的关键因子，进而参与白血病的发生发展。研究发现ZFP36L1在Ramos Burkitt B淋巴瘤细胞和妥昔单抗诱导的B-慢性淋巴白血病细胞中具有促凋亡功能[23]。此外，突变体ZFP36因为缺乏锌指基序，所以不能诱导凋亡，局限在细胞核；而野生型ZFP36位于细胞质，具有锌指基序，可以诱导凋亡[28]。说明ZFP36的锌指结构域和N末端结构域是保证ZFP36协同TNF-α诱导3T3 cells凋亡的保证[28]。

近年研究发现，TTP可以通过锌指基序靶向作用于TNF-αmRNA，改变mRNA的稳定性，进而通过凋亡途径参与白血病的发生。研究发现蛋白磷酸酶2A (PP2A)介导的TTP降解可以增加HL-60细胞和U937细胞中TNF-α mRNA的稳定性，进而引起细胞的凋亡[29]。最近研究也发现，用7-OMe-APBT处理U937细胞，使TTP表达下调，TNF-α mRNA的稳定性和TNF-α表达就会增加，细胞凋亡增加；此外，过表达TTP则可以抑制TNF-α的上调，导致细胞凋亡受抑制。因此，ZFP36家族蛋白质可以通过参与白血病的凋亡途径，进而影响白血病的发生发展。

2.2 Zc3h12a家族在白血病中的作用Zc3h12a与同源蛋白Zc3h12b，Zc3h12c和Zc3h12d构成一个具有保守CCCH型锌指基序的Zc3h12a家族[30]。其中，以Regnase-1(由Zc3h12a基因编码)研究最多；最初命名为MCPIP1(单个核细胞趋化蛋白-1诱导蛋白-1)，因为它可以由人外周血单个核细胞的MCP-1诱导产生[31]。它位于细胞质中，主要分布在各种免疫细胞中，与多种细胞的分化增殖和免疫调节有关。研究表明MCPIP1同ZFP36家族一样是一个多功能蛋白，可通过调节RNA剪接，定位、翻译和降解参与多个不同的信号通路，进而参与白血病的发生[4]。

Zc3h12a可以通过作用于mRNA，调节细胞因子的分泌、免疫细胞的增殖和分化。Matsushita等[32]发现Zc3h12基因缺陷的小鼠患有严重贫血，大多数死于内12周；Zc3h12a-/-小鼠也能增强的血清免疫球蛋白水平和自身抗体的产生，同时伴随着大量浆细胞数量的增加；此外，MCPIP1通过充当RNase，靶向作用于IL-6和IL-12b的mRNA,可以减轻LPS诱导的炎症反应。此外，MCPIP可通过促进单核细胞分化为内皮样细胞，对血管生成有重要影响[33]。由于白血病常常伴随着免疫功能的紊乱，与多种细胞免疫细胞和细胞因子水平变化有关，因此可以推测，Zc3h12a可能通过调节免疫细胞分化和增殖和细胞因子的水平在白血病中起作用，但具体机制有待深入研究。

同时MCPIP1具有去泛素化活性，可通过干扰其他信号分子的泛素化参与多条信号通路。研究报道，MCPIP1通过干扰上游信号分子的泛素化(如：TNF受体相关因子)来抑制JNK(c-Jun N末端激酶)和NF-κB信号传导[7]。此外，DNA损伤诱导的转录因子NF-κB的激活在细胞反应中起重要作用。Niu等[34]发现在基因毒性应急下，去泛素化酶USP10可通过MCPIP1与NEMO相互作用，降低NEMO的泛素化，进而降低IKK和NF-κB的活化。NF-κB是一个关键的转录因子家族，参与白血病生成的所有步骤，包括细胞转化、增殖、凋亡和血管生成等。因此，MCPIP1可能可通过干扰其他信号分子的泛素化参与白血病的发生。

Zc3h12b、Zc3h12c、Zc3h12d类似于Zc3h12a，也含有CCCH-锌指结构域，但是其在血液性疾病中的作用尚不清楚[35]。研究表明，Zc3h12c的过表达可以减少TNFα诱导IKKα/β，IκBα磷酸化和p65核易位，表明Zc3h12c可能通过抑制NF-κB(核因子κB)通路来发挥其抗炎功能[35]。Minagawa等[36]发现ZC3H12d在调节淋巴瘤细胞生长和存活中发挥重要作用。在转化滤泡淋巴瘤中，IGK@和t(2;6)(p12;q25)的易位会引起肿瘤抑制基因ZC3H12d的失调。此外，ZC3H12d通过靶向作用于细胞因子和NF-κB的mRNA，可抑制初发炎症和慢性炎症的进展[38]。虽然，Zc3h12c和ZC3H12d可通过多条途径来发挥其抗炎功能，但是，在白血病中的作用机制与Zc3h12b一样还不清楚，有待进一步的研究。

2.3 其他CCCH型锌指蛋白在白血病中的作用目前，除了ZFP36家族和Zc3h12a家族参与白血病的发生发展外。在动植物中还发现大量CCCH型锌指蛋白，如Roquin-1家族、P58TFL和P36TFL蛋白、Zc3h13等，但大部分在白血病的作用机制尚不明确。有研究报道，含有CCCH型锌指基序的P58TFL和P36TFL蛋白在正常人淋巴细胞中显著表达，但在一些白血病/淋巴瘤细胞系中有缺陷；在小鼠Ba/F3前B细胞系和人白血病Jurkat细胞系中过表达的P58TFL或P36TFL，可通过抑制视网膜母细胞瘤蛋白(Rb)磷酸化，进而将细胞周期阻止在G1期[38]。此外，RNA结合蛋白Roquin-1(Rc3h1)抑制诱导型共刺激ICOS和干扰素γ(IFN-γ)在T细胞的表达，以防止滤泡辅助性T细胞增殖分化[39-40]。总而言之，像Roquin-1和Zc3h13等这些CCCH型锌指蛋白在白血病中的具体功能和意义还有待进一步的研究。

3 结语

锌指蛋白在自然界分布广泛，进化保守，是生物体内不可或缺的调节因子，与多种生物功能密切相关，其与人类疾病的关系近年来逐渐受到关注，但目前对其参与白血病发生、发展的机制尚缺乏认识，也未见以锌指蛋白作为治疗靶点的相关研究报道。随着其在血液病中的功能与作用被逐步阐明，针对锌指蛋白的基因治疗或药物靶点将有望诞生。

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CCCH-type zinc finger proteins contain 1 to 6 copies of CCCH-type zinc finger motif folding into a special-shaped structure.They are involved in the regulation of mRNA metabolism by combining with 3'-end of the mRNA rich in adenine and uridine(AU),and are closely related with several clinical diseases as transcription factors,immume regulatory factors and tumor suppressor proteins.Studies confirm that CCCH-type zinc finger proteins participate in the development of leukemia by regulating cell proliferation,differentiation and apoptosis.Target intervention of CCCH-type zinc finger proteins or genes may be an effective method to treat leukemia,which can provide new strategies for the prevention and treatment of leukemia.

CCCH-type zinc finger protein;ZFP36;ZC3H12a;Leukemia

R733.7

A

1003—6350（2017）11—1822—04Advances in the study of CCCH-type zinc finger proteins in leukaemia.CHEN Wei-juan,WU Sa,YANG Zhi-gang. Department of Hematology,Affiliated Hospital of Guangdong Medical University,Zhanjiang 524000,Guangdong,CHINA

2016-12-28)

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.11.034

广东省科技计划项目(编号：2014A020212300、2016A020215149)；湛江市财政资金科技专项竞争性分配项目(编号：2016A06003)

杨志刚。E-mail：yangzhigangcn@aliyun.com