EPIYA 基序与幽门螺杆菌感染相关胃病关系的研究进展

冯富娟 邵慧娟 江晶晶 于晓辉 郑晓凤 张久聪

幽门螺杆菌（Hp）是一种革兰阴性微需氧菌，菌体细长弯曲呈S 形、弧形或螺旋形，是目前已知能在胃黏膜长期定植生长的细菌。早在1983 年，Hp 就由澳大利亚医生Barry 和Robin 首次从人体胃黏膜成功分离培养出来。经过多年的研究，已经表明，世界上大约一半的人有Hp 感染，而且从流行病学来看，发展中国家的Hp 感染率高于发达国家。一项荟萃分析指出，不同地区Hp 的流行率有很大的差异，其中西藏（66.4%）、贵州（60.5%）和甘肃（57.2%）的流行率相对较高，主要来自西南和西北地区，这可能与较低的经济生活水平、不健康的生活习惯和不良的环境因素有关［1］。大多数情况下，Hp 在儿童时期感染，在成年后表现出症状，而且Hp 感染率随年龄增长而增加。然而，绝大多数感染人群也可不出现与Hp 感染相关的症状，持续存在于人的整个生命周期［2-3］。Hp 感染是慢性胃炎、消化性溃疡、胃黏膜相关的淋巴样组织淋巴瘤和胃癌的主要病因，且在1994年，Hp 被WHO 列为一类致癌原。而且在早期的研究中，也已经检测出了Hp 的毒力基因，其中，细胞毒素相关基因A（CagA）作为Hp 的毒力基因之一，在Hp 的致病机制中发挥着重要作用，尤其是谷氨酸-脯氨酸-异亮氨酸-酪氨酸-丙氨酸组成的重复序列（EPIYA 基序）。下面本文就EPIYA基序与Hp 感染相关胃病的关系作一简要综述。

一、EPIYA 基序的概述

Hp 存在多种毒力基因，其基因型多样，不同基因型在致病性上存在差异。目前，关于Hp研究比较广泛的毒力基因之一是位于Cag 致病岛（CagPAI）的CagA。而CagPAI 是一个40 kb 的染色体 DNA 区域，它编码的IV 型分泌系统（T4SS）可将CagA 易位到宿主细胞，随后被宿主细胞激酶磷酸化［4-5］。

每个Hp 感染者的胃黏膜都定植着一个特定的、不同种类的Hp，具有不同的CagA 特征和较大的异质性［6］。CagA 的羧基端有个重复序列，这个序列是由谷氨酸、脯氨酸、异亮氨酸、酪氨酸、丙氨酸5 个氨基酸组成的，即称为EPIYA 基序。根据EPIYA 基序侧翼氨基酸序列的不同，可将EPIYA 基序分为-A、-B、-C、-D 四型，而-C、-D功能和毒性更强。在不同的Hp 中，EPIYA 基序的数目和类型具有多态性，从而产生不同类型的EPIYA 基序，这些基序可能以单一或者组合的形式存在于受感染的宿主体内［7］。

多项研究表明，EPIYA 基序类型的分布在地理上各不相同，几乎所有CagA 阳性菌株都存在有EPIYA-A、EPIYA-B，而EPIYA-C 主要存在于欧洲、非洲、美洲、澳大利亚等西方国家的Hp 菌株中，故EPIYA-C 被称为西方型，EPIYA-D 主要存在于中国、韩国、日本等东亚国家的Hp 菌株中，故EPIYA-D 被称为东亚型。

二、EPIYA 基序的致病机制

研究表明CagA 通过诱导细胞核和线粒体中的DNA 损伤增加，并使同源重组修复受损从而促进胃癌的发生，而且Hp 与癌前病变的DNA 损伤标志物呈正相关，与关键的同源重组修复蛋白呈负相关，这可能与特定的CagA EPIYA 基序有 关［8］。Wang 等［9］研 究 表 明，EPIYA-D 与SHP2的SH2 结构域的结合亲和力强于EPIYA-C，因此，东亚型EPIYA 基序比西方型EPIYA 基序更具致病性，能诱发更多的细胞损伤。SHIP2 是一种含SH2 结构域的磷脂酰肌醇5′-磷酸酶，是一种迄今未发现的CagA 结合宿主蛋白。与SHP2 类似，SHIP2 通过SH2 结构域以酪氨酸磷酸化依赖的方式与西方CagA 特异的EPIYA-C 或东亚CagA特异的EPIYA-D 结合。然而，与SHP2 的情况相反，SHIP2 与EPIYA-C 的结合比与EPIYA-D 的结合更强。而且该研究还发现，最初递送的CagA 与SHIP2 相互作用，从而通过改变膜磷脂酰肌醇成分加强Hp 与宿主细胞的附着，这增强了随后递送的CagA 与SHP2 的结合，从而解除其调控［10］。

Tagoe 等［11］研究显示，在西方型EPIYA 基序中，存在EPIYA 基序的突变，它们具有氨基酸的插入、替换、缺失等，这可能也与致病机制有一定的关联。Hayashi 等［12］研究也揭示了，EPIYA-D的N-端区域存在可能改变CagA 功能的新的特异性氨基酸变化，这些变化对于阐明东亚型EPIYA基序的较强致病机制具有重要意义。EPIYA 基序还可通过影响B 细胞的代谢活性，促进Hp 在宿主的持续定植［13］。另外，有研究发现，具有不同CagA EPIYA 基序的Hp 感染细胞的白细胞分化抗原（CD 抗原）表达不同［14］。综上，众多因素可能都与EPIYA 基序的致病机制有一定的关联。

三、EPIYA 基序与疾病的关系

研究表明，韩国Hp 临床分离株可以具有西方型EPIYA 基序，EPIYA-C 数量的动态变化在东亚Hp 多样性中发挥重要作用［15］。在哥伦比亚的一项研究中，Hp 分离株都含有西方型EPIYA 基序，主要是EPIYA-ABC 和多个EPIYA-C 重复序列，EPIYA-ABCC 和EPIYA-ABCCC 在52% 的 感染人群中存在，表明感染CagA 阳性Hp 菌株具有较高的潜在毒力，并且这些菌株可能与胃癌发病有关［16］。在蒙古的一项研究发现，西方型EPIYA基序在蒙古族胃炎患者中占主导地位，而且除了检测出最常见的EPIYA-ABC 和EPIYA-ABCC 外，还首次检测到两种EPIYA-A 富集亚型，即EPIYAAAABC 和EPIYA-AAAAB，其在Hp 感染中对机体的毒性可能较低［17］。

在一项伊朗的荟萃分析中，评估了1 762 例患者的数据，确定了所有EPIYA 基序与胃肠道疾病之间的潜在相关性，经统计分析，伊朗人群中EPIYA-ABC、-ABCC、-AB 和-ABCCC 的出现频率分别为80.18%、22.81%、5.52%和2.76%，未检测到EPIYA-ABD，其中，EPIYA-ABCCC 的存在与胃癌呈正相关［18］。而Khaledi 等［19］研究结果显示，EPIYA 基序与其患病率和临床症状没有显著相关性，但EPIYA-ABC 的存在与胃肠道疾病的类型有部分关联，其中在胃炎中EPIYA-ABC 更常见。在一项毛里塔尼亚的研究，研究人员在30.3%的患者中发现了最常见的西方型EPIYA-ABC，而且菌株中CagA的存在与更严重的炎症反应有关，其中，轻度炎症病例中有19%呈CagA 阳性，而中度或重度炎症病例中有40.6%呈CagA 阳性［20］。

Jouimyi 等［21］研究认为，胃癌发生的多个阶段的胃黏膜病变严重程度与EPIYA-C 数量有关，而且发生肠化生的风险随着EPIYA-C 数量的增加而增加。有研究还发现，EPIYA-C 的数量与发生胃癌、消化性溃疡的风险增加相关［22］。中国人群中的Hp 分离株大多为EPIYA-ABD，且与胃十二指肠疾病的类型有一定的相关性［23］。张秋月等［24］研究显示，在140 株Hp 菌株中，有92.14%为携带东亚型EPIYA-ABD 的菌株，仅有6 株携带EPIYA-C，均在胃炎组内，且具有EPIYA-C 的Hp 菌株胃癌发生风险较低。

四、小结与展望

Hp 与慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌等胃肠道疾病息息相关。研究发现，CagA 在其易位和酪氨酸磷酸化后，扰乱了细胞信号通路，改变了细胞蛋白的功能，因此，CagA 介导的细胞蛋白活性改变抑制了细胞的凋亡并诱导了细胞的增殖［25］。一般来说，Hp 感染会引起胃的慢性炎症反应，导致进行性黏膜损伤，最终，胃黏膜转化为化生和不典型增生的上皮细胞，从而导致胃癌。根据目前研究来看，慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌等与EPIYA-C 的数量或EPIYA-D 的存在有关，然而，由于地域、文化的差异，关于EPIYA 基序与Hp感染相关胃病的关系尚不十分明确，确切机制仍有待进一步阐明。因此，深入了解Hp EPIYA 基序的致病机制对于慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌等胃肠道疾病的治疗及预防至关重要。未来仍有必要进一步深入研究它们之间的关系。