抗菌药物引发中毒性表皮坏死松懈症致死亡1例

杨梦婕

(苏州大学附属儿童医院，江苏 苏州 215000)

抗菌药物引发中毒性表皮坏死松懈症致死亡1例

杨梦婕

(苏州大学附属儿童医院，江苏 苏州 215000)

哌拉西林他唑巴坦；头孢哌酮舒巴坦；中毒性表皮坏死松懈症；死亡

哌拉西林他唑巴坦与头孢哌酮舒巴坦均为β-内酰胺类抗生素与β-内酰胺酶抑制剂复方制剂，适用于由已检出或疑为敏感细菌所致的全身和/或局部细菌感染，包括呼吸系统、泌尿系统、生殖系统、腹腔、皮肤、软组织、骨骼、关节等感染的治疗，具有广谱、高效、低毒性等特点。但随着此类药物在临床应用日益广泛，其不良反应发生率也在逐渐升高，现将近期出现的1例哌拉西林他唑巴坦与头孢哌酮舒巴坦致中毒性表皮坏死松懈症(TEN)死亡病例综合分析，以加强医护人员及患者对哌拉西林他唑巴坦钠的罕见不良反应的认识，确保安全合理用药。

1 病例介绍

患儿，男，5个月零9天，因“咳嗽二十余天，加重伴喘息三天”于2014年10月26日入院。入院查体：T 37.5℃，P 193次/分，R 56次/分，SPO292%，Wt 8.5kg，神志清，精神欠佳，咽红，呼吸急促，可见吸气性三凹征，双肺呼吸音粗，双肺可及喘鸣音及湿啰音。入院诊断“重症肺炎”。入院当天血常规五分类(20141026)：白细胞：30.76×109/L、血小板总数：684×109/L，予拉氧头孢抗感染治疗。4d后痰培养+药敏(20141030)回报检出：肺炎链球菌含量(4+)，卡他布兰汉菌含量(4+)；且患儿肺部听诊啰音明显，可及喘鸣音，体温较高，遂将抗菌药物改为敏感抗生素哌拉西林他唑巴坦钠(商品名特治星，批号：J51155)0.85g，1次/8h，静脉滴注抗感染。11月16日，改药第17d，患儿再次出现发热，热峰39.1℃，面部及全身出现大量红色皮疹。皮肤科会诊：患儿头面部、四肢、躯干可见大量密集针尖状米粒大小红斑，少许蜕皮，以面部及四肢为多。考虑：1.中毒性红斑；2.药疹待排。建议：控制感染；氯雷他定糖浆1.25mL 1次/d。遵医嘱停用哌拉西林他唑巴坦钠，予甲泼尼龙5mg/kg、丙种球蛋白7.5g冲击治疗一次，并续以甲泼尼龙3.5mg/(kg·d)维持治疗。11月20日全院会诊，皮肤科意见：结合患儿皮疹的形态与分布，与药疹特点相比较不太符合，病毒疹的可能性更大。临床药师意见：结合患儿入院后临床表现及辅助检查结果，细菌感染存在，根据痰培养+药敏(20141114)回报：肺炎克雷伯菌(ESBL+)含量(3+)，建议给予美罗培南0.17g 3次/d，同时需预防菌群失调引起的真菌二重感染，建议加用氟康唑预防真菌感染。12月2日患儿再次出现发热，体温达38.9℃。复查胸部CT提示：两肺炎症伴空洞形成。纤维支气管镜肺泡灌洗液细菌培养：鲍曼不动杆菌(全耐药)。当日全院会诊意见：据患儿的临床表现、胸部CT及病原学检查，考虑全耐药鲍曼不动杆菌与曲霉混合感染，治疗上予停用美罗培南与氟康唑，改卡泊芬净抗感染。12月6日患儿仍反复发热，体温控制不理想，加头孢哌酮舒巴坦(商品名舒普深，批号：J01304)抗鲍曼不动杆菌，但改药仅一天患儿新出现皮疹，表现为全身密集的充血性斑疹。皮肤科医师会诊，予停用头孢哌酮舒巴坦，予以尤卓尔外用，必要时行病理活检确诊。12月12日皮肤活检提示局部皮肤表皮与真皮交界处灶性坏死、水泡形成。皮肤科及烧伤科会诊后考虑患儿重症药疹可能大，建议：1.停头孢等可疑药物；2.甲泼尼龙2～4mg/(kg·d)，稳定至皮疹不增加，逐渐缓慢减量；3.丙种球蛋白支持。遵医嘱予甲泼尼龙3.5mg/(kg·d)，丙种球蛋白1.25g静脉滴注2次 。12月22日全身皮疹大部分皮肤脱落，见淡红色新生皮面，背部明显，有渗液，面部及躯干部皮疹部分蜕皮，可见新鲜皮肤创面裸露，予生长因子等表皮擦拭，凡士林纱布覆盖保护创面治疗。12月29日予甲泼尼龙减量至2.3mg/(kg·d)。2015年1月3日患儿再次出现新鲜皮疹，网格状，遍及全身。1月7日03:25患儿突然出现心率下降，至40次/分，迅即降至0，经多方抢救无效，确认患儿死亡。

2 讨 论

TEN临床特点包括[1]：开始为疼痛性局部红斑，很快蔓延，之后出现皮损，典型皮损是扁平的、规则的靶样红斑，红斑不断扩散并融合，当基底层和棘层出现细胞坏死导致表皮脱离时，出现尼氏征阳性的水疱，这个过程大概需要3周。90%的患者会出现口腔黏膜的损害，约60%的患者会发生双眼损害，常为典型的急性结膜炎和角膜炎，严重时可并发肝肾功能异常和继发感染。本病例患儿使用可疑药品17d后头面及躯干部出现鲜红色皮疹，面积扩大迅速，4d后融合成片，后逐渐起泡破损。行皮肤活检提示局部皮肤表皮与真皮交界处灶性坏死、水泡形成。病程后期双眼睑浮肿，结膜红，口腔黏膜、牙龈、舌面易出血，肝功能异常。结合本例患儿有明确的用药史，临床表现和组织病理改变均符合中毒性表皮坏死松解型药疹的诊断。

对于引起该患儿发生TEN的可疑药物，初步认定为哌拉西林他唑巴坦与头孢哌酮舒巴坦，原因如下：①引起TEN的药品中，高风险诱发的有别嘌醇、卡马西平、拉莫三嗪、苯巴比妥、苯妥英、昔康类非甾体抗炎药、磺胺类抗生素；中度风险诱发的有β-内酰胺类抗生素、大环内酯类、喹诺酮类、四环素类、醋酸型非甾体抗炎药[2]。该患儿在皮疹出现前无高风险诱发药物使用史，中度风险诱发药物中有使用β-内酰胺类抗生素拉氧头孢及哌拉西林他唑巴坦。②患儿肺泡灌洗液培养后明确为全耐药的鲍曼不动杆菌感染，在美罗培南治疗效果不佳的情况下使用头孢哌酮舒巴坦，仅一天再次出现严重皮疹，从另一个角度证明患儿是由于β-内酰胺类抗生素引起的皮疹。③大多数研究显示，重症药疹的潜伏期(从服用到出现过敏反应)在4周内，但不同药物之间有差异[3]。该患儿出疹前使用过拉氧头孢(10.26～10.29)，哌拉西林他唑巴坦钠(10.30～11.17)，11.16出现皮疹。而患儿4月龄时曾患支气管炎门诊治疗，曾使用过拉氧头孢但未出现不良反应。且查阅药品说明书，TEN为哌拉西林他唑巴坦钠(特治星)非常罕见的不良反应。因此依据以上理由，可判定哌拉西林他唑巴坦钠为引起该患儿出现药疹的可疑药物且与头孢哌酮舒巴坦存在交叉过敏，患儿经过二次致敏发展为TEN。

TEN的临床处理原则包括：尽早停用致敏药；早期住院；预防感染、保护创面、加强支持。其中，尽早停用致敏药物是首要也是最重要的步骤[4]。该患儿11月16日出现皮疹，第2d便停用哌拉西林他唑巴坦，停药及时。但患儿当时皮疹表现不典型，虽有及时停用致敏药但皮肤科并未及时确诊。停药后立即使用甲泼尼龙琥珀酸钠40mg静脉推注，续以15mg静脉推注，2次/d，丙种球蛋白7.5g 静脉滴注，并辅以口服氯雷他定糖浆剂及外用丁酸氢化可的松治疗。3d后，患儿皮疹无消退，皮肤科医生排除药疹诊断。根据大量文献报道，TEN或Stevens-Johnson综合征在起病后使用了足量糖皮质激素及丙种球蛋白的前提下，其疾病停止进展时间均为一周以上[5-7]。因此，停用可疑药物3d并辅以治疗而效果不佳并不能排除重症药疹发生的可能性，反而更应引起医师对于重症药疹的警觉。由于临床排除药疹诊断且患儿随后的肺泡灌洗液培养出全耐药的鲍曼不动杆菌，在应用美罗培南抗感染12d效果不佳的情况下，改用指南推荐抗生素头孢哌酮舒巴坦。同样作为β-内酰胺类抗生素与β-内酰胺酶抑制剂复方制剂，舒普深仅使用1d，患儿再次出现新鲜皮疹并加重，患儿重症药疹得以确诊。

皮质类固醇是治疗TEN的传统药物，但对它的使用在欧美国家一直存在争论。一般认为皮质类固醇增加了感染、胃肠道出血及水、电解质紊乱的危险，并且延迟创面愈合。但近几年有证据表明在TEN早期给予糖皮质激素冲击治疗能降低死亡率，且不会延长愈合时间，而疗效不好可能在于剂量不足。对于剂量，各类文献报道不一，提倡常规剂量一般为2～4mg/(kg·d)，提倡冲击疗法可高达12～20mg/(kg·d)[8]。然而对于丙种球蛋白治疗的安全有效性，各文献结论则比较一致[5-8]。基于FasL-Fas介导了TEN细胞凋亡，丙种球蛋白中又含有抗Fas抗体，人们开始关注丙种球蛋白治疗TEN的效果。尽管缺少大样本的对照研究，丙种球蛋白突出的疗效已经被越来越多的报道证实。虽然每一项研究都无严格的对照，但通过比较分析可见用丙种球蛋白>2g/kg剂量治疗TEN安全且可能有效[9]。该患儿住院期间从未停止使用糖皮质激素，第一次出皮疹后行5mg/kg甲强龙冲击治疗一次，后改为3.5mg/(kg·d)维持治疗。但在丙种球蛋白的使用上，患儿仅在第一次出皮疹当天使用丙种球蛋白7.5g 静脉滴注治疗，第二次出皮疹后使用丙种球蛋白1.25g 静脉滴注治疗2次。该药使用的剂量与疗程均达不到推荐量，这可能是患儿皮疹最终得不到控制，演变成TEN的原因之一。

综上所述，药物可引起多种皮疹或皮肤反应，其中TEN是其中最严重的一种，而有关β-内酰胺类抗生素可致TEN的报道相对较少。TEN少见于儿童，且本例患儿发病初期疾病表现不典型，这可能是导致临床医生没有第一时间作出正确诊断并采取有效治疗的原因之一。通过此例报道，临床医生及临床药师需提高对药物引起重症药疹的警惕性，在严格按照说明书使用药物的前提下，对药物可能出现的不良反应及时鉴别、及时治疗，以保障患儿的安全用药。

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2095-4646(2017)05-0449-03

10.16751/j.cnki.2095-4646.2017.05.0449

2017-06-08)