抗丙型肝炎病毒药物

仲兆金，李卓荣

抗丙型肝炎病毒药物

仲兆金，李卓荣

丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）是肝脏疾病的主要病因，全球范围约有 1.85 亿人感染，连同隐匿性感染可能再增加 20% ～ 30%[1]。持久性 HCV 感染与肝纤维化和肝硬化、肝功能衰竭或肝癌的发展有关，并且是肝移植最常见的适应证。

HCV 是一种小包膜病毒，是黄病毒家族的一个成员。来源于不同地域个体的 HCV 核苷酸序列比较表明，存在7 个主要 HCV 基因型，且至少有 67 种亚型[2]。

HCV 是一个含约 9600 个核苷酸的正单链 RNA 病毒。HCV 基因组包含一个大的开放读码框，编码约 3100 个氨基酸的多蛋白。该多蛋白被病毒和宿主蛋白酶加工为结构HCV 蛋白核（C）、包膜糖蛋白 1 和 2（E1，E2）、p7 和6 个非结构 HCV 蛋白（NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A 和 NS5B）。核蛋白携带 E1 和 E2 形成病毒核衣壳，是病毒附着与侵入宿主细胞的受体。非结构蛋白是 HCV 病毒周期的多功能蛋白基础。p7 是一个小的疏水蛋白，其寡聚成圆形六聚体，最有可能服务于一个通过病毒脂质膜的离子通道。HCV 基因组中多数翻译部分由高度保守的 HCV 3' 和5' 非翻译区（UTR）相伴左右。5' UTR 是由形成内部核糖体进入位点（IRES）的四个高度结构域组成，它在 HCV 复制中起重要作用（图 1）[3-4]。

图 1 HCV 基因组示意图

HCV 药物研究包括干扰素、抗病毒药物、治疗疫苗和宿主靶向药物（host targeting agents，HTAs）等。除聚乙二醇干扰素（peginterferon，PegIFN）α 和利巴韦林（ribavirin）为基础的 HCV 药物，发展最快的是直接作用抗病毒药物（direct-acting antivirals，DAAs）。原则上，HCV 基因组中4 个结构蛋白、6 个非结构蛋白、特异性 RNA 结构如IRES 以及 HCV 依赖的宿主因素是 DAAs 药物适合的靶点。目前已上市和研发中最多的 HCV 药物类别，根据作用靶点可分为 NS3/4A 蛋白酶抑制剂、（非）核苷类 NS5B 聚合酶抑制剂和 NS5A 复制复合物抑制剂等。

2011 年以前，临床上主要用干扰素及利巴韦林治疗HCV 感染。2011 年以后，靶点确定的 NS3/4A 蛋白酶抑制剂、（非）核苷类 NS5B 聚合酶抑制剂和 NS5A 抑制剂等 DAAs 药物成为治疗 HCV 的主要药物。这些药物包括telaprevir、boceprevir、simeprevir、vaniprevir、asunaprevir、 paritaprevir、grazoprevir、sofosbuvir、dasabuvir、elbasvir、ledipasvir、ombitasvir、daclatasvir 和 velpatasvir 等（图 2）。这些药物或适当组合或与 PegIFN-α-2a、PegIFN-α-2b 和利巴韦林联合对不同 HCV 基因型感染患者治疗有效。HCV感染的基因型、经验治疗、肝肾功能、剂量与疗程、不良反应、药物相互作用和耐药等均能影响患者的治疗效果。本文就目前临床常用和在研的抗 HCV 药物综述如下。

图 2 临床常用的抗丙型肝炎病毒药物

1 NS3/4A 蛋白酶抑制剂

目前临床常用的 HCV NS3/4A 蛋白酶抑制剂包括telaprevir、boceprevir、simeprevir、vaniprevir、asunaprevir、 grazoprevir 和 paritaprevir（图 3）。处于临床不同发展阶段的 NS3/4A 蛋白酶抑制剂日益增多[5-6]，如 faldaprevir（BI 201335）、vedroprevir（GS-9451）、GS-9256、GS-9857、IDX-320、sovaprevir（ACH-1625）、danoprevir（ITMN-191，RG-7227）、deldeprevir（neceprevir，ACH-2684）、narlaprevir （SCH-900518）、PHX1766、furaprevir（TG-2349）和glecaprevir（ABT-493）等。

1.1 Telaprevir

Telaprevir（VX-950，商品名 Incivek）由 Vertex 和Johnson & Johnson 制药公司研发，于 2011 年 5 月 23 日被 FDA 批准用于成人基因 1 型慢性丙型肝炎和代偿性肝病的治疗。剂型为 375 mg 片剂，推荐剂量为 1125 mg，每日 2 次，与食物（非低脂肪）同服，间隔 10 ～ 14 h。轻度、中度或重度肾损伤或轻度肝受损患者无需剂量调整。与PegIFN 和利巴韦林合用 12 周，初治和先前经验治疗复发的患者，若 4 周和 12 周 HCV RNA 检测不到，再继续服用 PegIFN 和利巴韦林 12 周；若 4 周 HCV RNA 可检测（＜ 1000 IU/ml），12 周检测不到，则继续服用 PegIFN 和利巴韦林 36 周；先期经验治疗部分和无应答或初治肝硬化患者再服用 36 周 PegIFN 和利巴韦林。以下情况患者应终止治疗：在 4 或 12 周 HCV RNA 水平大于 1000 IU/ml；在第 24 周可检测到 HCV RNA。

Telaprevir 显著的不良反应为皮疹、肛肠不适和贫血，组合疗法要考虑 PegIFN 和利巴韦林的不良反应。Telaprevir 是细胞色素 P450 3A4（CYP3A）强抑制剂，也可抑制 P-糖蛋白（P-gp）、有机阴离子转运肽 OATP1B1 和OATP2B1，且主要由 CYP3A 代谢，应注意药物相互作用。该药物不单独使用。治疗出现耐药突变是常见的，在未达到持续病毒学应答（SVR）的分析中，出现变种基因 1a 型比1b 型的患者更多见。常见的基因突变是 V36M/A/L、T54A/S、R155K/T 和 A156S/T，这些突变可单独或组合发展[7-9]。

1.2 Boceprevir

Boceprevir（SCH503034，商品名 Victrelis）由Schering-Plough 和 Merck 公司开发制造，2011 年 5 月13 日，FDA 批准与 PegIFN-α 和利巴韦林联合用于治疗成人基因 1 型慢性丙型肝炎感染和代偿性肝病。剂型为200 mg 的胶囊，推荐剂量口服 800 mg，每日 3 次与食物同服。治疗初始 4 周只用 PegIFN 和利巴韦林，再用该药物联合 PegIFN 和利巴韦林，疗程（44 周）取决于患者病毒学应答、先前响应状态和是否有肝硬化。HCV RNA 水平在治疗 4 或 12 周大于 100 IU/ml 或在 24 周时可检测到，治疗即终止[10-11]。

常见不良反应有贫血、中性粒细胞计数减少、味觉障碍、呕吐等，其代谢主要通过醛酮还原酶，部分通过 CYP3A4/5，与相关代谢药物可发生显著相互作用。该药物是低耐药屏障，耐药取决于患者是否具有基因 1a 或 1b 型的 HCV，临床常见的患者治疗相关的耐药发展突变，基因 1a 型是V36M、T54S 和 R155K，基因 1b 型是 T54A、T54S、V55A、A156S 和 V170A[9, 12]。

1.3 Simeprevir

Simeprevir（TMC 435350，商品名 Olysio）由 Janssen、Medivir AB 和 Idenix 制药公司研发，于 2013 年 11 月22 日被 FDA 批准用于治疗基因 1 型慢性丙型肝炎。剂型为 150 mg 的胶囊，与食物口服，每日 1 次。联合 PegIFN-α和利巴韦林 12 周治疗后，再 PegIFN-α 和利巴韦林治疗，初治和既往复发患者 12 周，前期部分或无应答者 36 周。若患者治疗 4、12 或 24 周的 HCV RNA 水平大于25 IU/ml，应终止治疗。若患者有 Q80K 多态性基线，则不应使用此三联疗法。轻、中或重度肾功能不全患者和轻度肝受损患者剂量不需调整。该药物不单一用药，先前蛋白酶抑制剂治疗失败，严重肝功能不全患者限制使用[13-14]。

图 3 NS3/4A 蛋白酶抑制剂

常见不良反应有皮疹、皮肤瘙痒和恶心等。有“磺胺过敏”者应关注风险。应注意诱导 CYP3A 的药物（如利福平等）、抑制 CYP3A 的药物（如克拉霉素等）、由 CYP3A4进行初级代谢的药物和 HIV 抗逆转录病毒等药物的相互作用。耐药和交叉耐药是一个显著问题。该药物三联疗法未能使 SVR12 患者中超过 90% 出现 NS3/4 蛋白酶突变。突变主要出现在 NS3 的位置：Q80、S122、R155 和 D168，治疗失败常见的是基因 1a 型 R155K 突变（单一或与突变Q80、S122 和 D168 组合），基因 1b 型是 D168V 突变。R155K、I170T 和 A156T/V 突变可出现在与 boceprevir 或telaprevir 的交叉耐药中，该两药物未达到 SVR 的患者，不建议使用本药物，特别是基因 1a 型患者[15-17]。

1.4 Vaniprevir

Vaniprevir（MK-7009，商品名 Vanihep）由默沙东研发，于 2014 年 9 月 26 日由日本厚生劳动省批准上市。用于治疗基因 1 型慢性丙肝感染。口服胶囊每粒含 150 mg，与PegIFN 和利巴韦林联用，推荐剂量为每日 300 mg，1 或2 次服用，疗程 12 或 24 周。临床上对 HCV 基因 1 型感染，12 周组（该药物与干扰素 PegIFN-α-2b 和利巴韦林联用 12 周，然后干扰素和利巴韦林联用 12 周）；24 周组（该药物与干扰素和利巴韦林联用 24 周）；对照组（干扰素和利巴韦林）；24 周后，初治 12 周、24 周和对照组患者 SVR24 分别为 83.7%、84.5% 和 55.1%，先前干扰素治疗后复发的患者，12 和 24 周组 SVR24 为 92.0% 和96.2%；先前治疗无应答患者 24 周组 SVR24 为 61.9%[18]。

临床中观察到包括干扰素和利巴韦林的不良反应主要有发热、头痛、恶心、萎靡、脱发、皮肤瘙痒症、皮疹以及中性粒细胞减少、白细胞减少、血红蛋白减少和血小板减少等。老年人、儿童、妊娠及哺乳期妇女、乙肝病毒感染或有既往史患者、中度肝功能不全患者慎用。严重肝功能不全患者不推荐使用。该药物主要由 CYP3A 代谢，并为 OATP1B1及 OATP1B3 的底物，与相关药物如利福平和阿扎那韦等共用有相互作用。病毒学失败主要与治疗上出现的 R155 或 D168 突变相关[18-19]。

1.5 Asunaprevir

Asunaprevir（BMS-650032，商品名 Sunvepra）由Bristol-Myers Squibb 公司开发，2014 年7 月 4 日在日本上市，与 daclatasvir 合用治疗 HCV 基因 1 型感染，包括有代偿性肝硬化的患者。它是无需联用干扰素和利巴韦林的口服药物。成人每日 2 次，每次 100 mg，与 daclatasvir 60 mg 每日 1 次联用，疗程 24 周。临床试验显示，慢性丙型肝炎基因 1b 型、干扰素不适合（不耐受）、干扰素联合利巴韦林治疗不适合或无效患者接受此药物组合。干扰素不适合（不耐受）患者 SVR24 为 87.4%，前治疗无效患者为 80.5%，无失代偿期肝硬化患者为 84.0%，失代偿期肝硬化患者为 90.9%。另一项 307 例患者的临床研究得到类似结果[20-21]。

Asunaprevir 不良反应主要是 ALT 升高、AST 升高、头痛、发烧等。孕产妇及婴幼儿尚不推荐使用。中或重度肝功能不全或失代偿性肝病患者、有乙肝病毒感染或感染史者应注意风险。该药物是 CYP3A 代谢，对 CYP2D6、OATP1B1（或 1B3、2B1）及 P-gp 有抑制作用和 CYP3A4的诱导效应。联合用药治疗前后需分析 NS3 蛋白酶取代氨基酸残基 155、156、168 和 NS5A 取代氨基酸残基 L31、Y93 的变异。HCV 复制子细胞培养发生 asunaprevir 耐药，NS3 蛋白酶取代氨基酸残基，基因 1a 型主要为 R155K、 D168G 和 I170T，低到中等水平耐药，基因 1b 型在 D168 （D168A/G/H/V/Y），高水平耐药[22-23]。

2 NS5A 复制复合物抑制剂

目前临床常用的 HCV NS5A 复制复合物抑制剂包括daclatasvir、elbasvir、ledipasvir、ombitasvir 和 velpatasvir（图 4）。它们多与 NS3/4A 蛋白酶抑制剂或 NS5B 聚合酶抑制剂等组成复合药物用于临床。在研的 NS5A 复制复合物抑制剂包括 ravidasvir（PPI-668）、PPI-461、PPI-1301、JNJ-56914845（GSK-2336805）、samatasvir（IDX-719）、BMS-824393、AZD-7295、TD-6450、odalasvir（ACH-3102）、pibrentasvir（ABT-530）和 ruzasvir（MK-8408）等[5-6]。

图 4 NS5A 复制复合物抑制剂

2.1 Daclatasvir

Daclatasvir（BMS-790052，商品名 Daklinza）是 HCV NS5A 抑制剂，为 Bristol-Myers Squibb 产品，2015 年7 月 24 日，FDA 批准与 sofosbuvir 组合用于治疗慢性HCV 基因 3 型感染。推荐剂量为口服 60 mg，每日 1 次，sofosbuvir 为 400 mg，每日 1 次。无肝硬化患者的治疗推荐疗程为 12 周。

Daclatasvir 有很好的耐受性，与 sofosbuvir 组合使用，常见的不良反应是疲劳、头痛、恶心和腹泻等。禁忌是同时使用 CYP3A 强诱导剂如苯妥英钠、卡马西平和利福平等。与 sofosbuvir 和胺碘酮联合用药，特别是患者还使用 β-阻断剂，可能会导致严重的心动过缓。体内产生耐药的主要氨基酸取代在残基 M28、Q30、L31 与 Y93（基因 1a 型）和 L31 与 Y93（基因 1b 型）上，类似于体外复制子系统。临床与耐药相关的病毒学失败有 NS5A-Y93H 耐药突变和出现 NS5A-L31I[24-25]。

2.2 Elbasvir-grazoprevir

Elbasvir-grazoprevir（商品名 Zepatier）是 elbasvir （MK-8742）和 NS3/4A 蛋白酶抑制剂 grazoprevir （MK-5172）的固定剂量组合（50 mg/100 mg），由 Merck 公司制造。2016 年 1 月 28 日，被 FDA 批准治疗成人基因1 或 4 型慢性丙型肝炎感染。推荐剂量为口服每日 1 次1 粒。用药前 HCV 基因 1a 型感染患者要做耐药检测，NS5A 耐药相关多态性决定疗程和是否加入利巴韦林。基因1a 型，初治或 PegIFN/利巴韦林经验治疗失败（无基线NS5A 多态性），疗程 12 周，或（有基线 NS5A 多态性）联合利巴韦林 16 周。基因 1b 型，初治或 PegIFN/利巴韦林经验治疗失败，疗程 12 周。基因 1a 或 1b 型，PegIFN/利巴韦林/HCV NS3/4A 蛋白酶抑制剂经验治疗失败，联合利巴韦林治疗 12 周。基因 4 型初治疗程 12 周；PegIFN/利巴韦林经验治疗失败，联合利巴韦林治疗 16 周。临床试验显示，有或无利巴韦林，SVR12 率在 92% ～ 97%，且 HCV 和 HIV 合并感染同样有效，对包括血液透析的肾病患者有高 SVR12 率。中度或重度肝功能不全患者禁用[26-29]。

常见不良反应是疲劳、头痛、恶心等。忌与 OATP1B 抑制剂、CYP3A 强诱导剂和依法韦仑共用。50 名治疗失败患者耐药分析表明，突变出现在 NS3 取代，HCV 基因 1a 型 78%、1b 型 25% 和 4 型 40%，基因 1a 型常见的相关突变 A156T 和 D168A 可对 grazoprevir 等蛋白酶抑制剂耐药。NS5A 取代发生在 81% 基因 1a 型、88%1b 型和所有基因 4 型治疗失败患者中。Elbasvir体外保持 M28V 和 Q30L 基因 1a 型 NS5A 变体和 L28M/V、R30Q、L31V 及 Y93C 活性，它们可对其他 NS5A 抑制剂耐药[27, 30-31]。

2.3 Ledipasvir-sofosbuvir

Ledipasvir-sofosbuvir（商品名 Harvoni）是 ledipasvir （GS-5885）与 NS5B 聚合酶抑制剂 sofosbuvir 的固定剂量组合，由 Gilead Sciences 公司制造。2014 年 10 月10 日，该组合被 FDA 批准用于治疗成人慢性丙型肝炎基因 1 型感染，推荐剂量片剂（90 mg/400 mg）每日 1 次1 片，疗程（8 ～ 24 周）取决于先前经验治疗和是否存在肝硬化。临床 12 周治疗慢性 HCV 基因 1 型感染患者，SVR12 率大于 90%[32-33]。

该组合有良好的耐受性，常见的不良反应是疲劳和头痛，与 P-gp 的诱导剂（如利福平）有显著相互作用。III 期临床试验失败最常见的突变，HCV 基因 1a 型是 Q30R、Y93H（或 Y93N）和 L31M，基因 1b 型是 Y93H，且未检测到 S282T 突变。该组合药物也被推荐治疗 HCV 基因4、5 或 6 型感染以及 HIV 合并感染患者[34-35]。

2.4 Ombitasvir-paritaprevir-ritonavir

固定剂量组合 ombitasvir-paritaprevir-ritonavir（商品名Technivie）由美国 AbbVie 公司制造。Ombitasvir（ABT-267）是 HCV NS5A 抑制剂，paritaprevir（ABT-450）为 NS3/4A抑制剂。Ritonavir 是 CYP3A4 酶的强抑制剂，它显著增加paritaprevir 峰谷血浆浓度和曲线下的面积，是被批准的HIV 蛋白酶抑制剂，不具有抗 HCV 活性。2015 年 7 月24 日，FDA 批准该组合与利巴韦林用于治疗慢性 HCV 基因 4 型感染的无肝硬化患者。每片含 ombitasvir 12.5 mg、paritaprevir 75 mg、ritonavir 50 mg。推荐剂量是每日 1 次，早上与食物同服 2 片。治疗 HCV 基因 4 型感染，联合利巴韦林疗程为 12 周。不耐受利巴韦林患者可考虑该组合制剂的 12 周疗程。不推荐中度肝功能损伤患者使用，严重肝功能损伤患者禁用。

常见不良反应是乏力、恶心、疲劳，以及 ALT 升高。禁忌与高度依赖于 CYP3A 清除的药物，中等和强的CYP3A 诱导剂合用，以及对 ritonavir 过敏。临床试验中，3 例该组合（无利巴韦林）病毒学失败，与耐药相关的取代包括 NS3 突变 D168V（有或无 Y56H）和 NS5A 突变L28S 与 L28V（有或无 M31I 或 T58S）。另外体外突变已在细胞培养中观察到[36-37]。

2.5 Ombitasvir-paritaprevir-ritonavir + dasabuvir

Ombitasvir-paritaprevir-ritonavir + dasabuvir（商品名Viekira Pak）由美国 AbbVie 公司制造。Dasabuvir （ABT-333）是一非核苷类 NS5B 抑制剂。2014 年 12 月19 日，FDA 批准该组合药物治疗成人基因 1 型慢性丙型肝炎感染，包括代偿性肝硬化患者。推荐剂量，每日 1 次2 片 Technivie，每日 2 次 dasabuvir，每次 1 片（250 mg），与食物同服。疗程（12 ～ 24 周）和是否联用利巴韦林取决于基因 1 型的亚型和肝硬化与否。除了基因 1b 型的无肝硬化患者，其他均推荐使用利巴韦林。该药物有或无联合利巴韦林，治疗慢性 HCV 感染，包括代偿性肝硬化，HIV 合并感染和接受肝移植后患者，六项研究共涉及 2308 例基因1 型感染患者，SVR12 率 91% ～ 100%。

使用禁忌包括肝功能失代偿；同时使用高度依赖于CYP3A 清除的药物、CYP3A 的强诱导剂、CYP2C8 的强诱导剂与抑制剂；对 ritonavir 过敏和利巴韦林使用禁忌；或同用含乙炔雌二醇的药物。临床 64 例基因 1 型感染患者耐药分析，20 例病毒学失败和 44 例复发。治疗出现的突变，基因 1a 型是 53%，基因 1b 型是 17%；58 例基因 1a 型患者，88% 发展为 NS3 突变，78% NS5A 突变和67% NS5B突变[38-41]。

3 NS5B 聚合酶抑制剂

目前临床常用的 HCV NS5B 聚合酶抑制剂包括sofosbuvir 和 dasabuvir（图 5），它们多与 NS3/4A 蛋白酶抑制剂或 NS5A 复制复合物抑制剂等组成复合药物用于临床。在研的 NS5B 聚合酶抑制剂包括核苷类 NS5B 聚合酶抑制剂 mericitabine（RG7128，RO5024048）、BMS-986094 （INX-189）、GS-0938（PSI-352938）、BCX-5191、IDX-184、ALS-2200（VX-135）、ALS2158、TMC-649128、balapiravir （R-1626，RO-4588161）、GS-6620、NM-283、IDX21459 和AL-335 等。非核苷类 NS5B 聚合酶抑制剂 deleobuvir（BI 207127）、beclabuvir（BMS-791325）、TMC-647055、filibuvir （PF-868554）、lomibuvir（VX-222）、tegobuvir（GS-9190）、setrobuvir（ANA-598，RG-7790）、ABT-072、VCH-916、VCH-759、radalbuvir（GS-9669）、BILB 1941、MK-3281 和nesbuvir（HCV-796）等[5-6]。

图 5 NS5B 聚合酶抑制剂

3.1 Sofosbuvir

Sofosbuvir（GS-7977，商品名 Sovaldi）是核苷类 HCV NS5B 聚合酶抑制剂，由 Pharmasset 和 Gilead 公司研发。2013 年 12 月 6 日在美国获准用于治疗慢性丙型肝炎，2014 年 11 月 5 日与 simeprevir 组合获准治疗基因 1 型感染，而后与 daclatasvir 组合获准治疗基因 3 型感染。剂型有 400 mg 片剂，推荐剂量是口服每日 1 次 1 片。治疗HCV 或与 HIV-1 合并感染，基因 1 或 4 型：联合PegIFN-α 及利巴韦林 12 周；基因 2 或 3 型：联合利巴韦林 12 或 24 周。治疗 HCV 基因 1 型，干扰素不适合，联合利巴韦林 24 周。HCV 单一感染：基因 1 型和干扰素不适合，联合利巴韦林 24 周；肝癌待肝移植：联合利巴韦林 48 周或至肝移植及移植后再感染。与 simeprevir 联合：基因 1 型无肝硬化患者 12 周，肝硬化患者 24 周。严重肾功能损害或末期肾病需要透析的患者尚无推荐剂量[42-44]。

与利巴韦林合用时常见的不良反应是疲劳和头痛。它是肠 P-gp 强诱导剂。不推荐与抗惊厥、抗分枝杆菌和 HIV蛋白酶抑制等药物合用。该药物具有高耐药屏障。已确定三种氨基酸的变化：L159F、S282T 和 V321A。少数 HCV 基因 3a 型患者为 L159F 和 V321A 突变，但没有导致表型耐药。L159F 突变已在等待肝移植肝癌和基因 1a 或 2b型患者中观察到，L159F 和（或）C316N 突变与移植后病毒学突破复发相关[30, 45]。

3.2 Sofosbuvir-velpatasvir

Sofosbuvir-velpatasvir（商品名 Epclusa）是 sofosbuvir 和 NS5A 复制复合物抑制剂 velpatasvir（GS-5816）的口服固定剂量组合，由 Gilead Sciences 公司制造，是第一个有广谱基因型活性的每日 1 次 1 片的片剂（400 mg/100 mg）。2016 年 6 月 28 日，由 FDA 批准用于治疗成人慢性丙型肝炎基因 1 ～ 6 型感染。治疗以下患者：无肝硬化和代偿期肝硬化 12 周；失代偿期肝硬化与利巴韦林联合12 周。轻至中度肾功能损害和轻、中或重度肝功能不全患者，无需调整剂量。严重肾功能损害或末期肾病血液透析患者，尚无推荐剂量。临床初治和经验治疗具有基因 1、2、3、4 和 6 型的慢性 HCV 感染患者，有或无联合利巴韦林，SVR12 率为 95% ～ 100%，疗程 12 周。对 HCV 感染和 HIV-HCV合并感染疗效相当。对失代偿性肝病患者使用利巴韦林是必要的，特别是那些基因 3 型感染者[46-48]。

常见不良反应是头痛和疲劳。不建议与 P-gp 诱导物和（或）中度至强 CYP2B6 诱导物药物以及质子泵抑制剂共用。Velpatasvir 是 OATP1B1（及 1B3、2B1）、P-gp 和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）的抑制剂。需要注意的是胃 pH 值的增加，可能会降低 velpatasvir 的浓度。耐药相关的临床数据有限，病毒学失败中 2 例基因 1 型患者分别为 NS5A Y93N 取代，NS5A Y93H 有 K24M/T 和 L31I/V 低级别突变；10 例基因 3 型患者都发展为 Y93H[49-50]。

4 其他药物

4.1 Ribavirin

利巴韦林（商品名 Copegus、Rebetol、Ribasphere）是嘌呤核苷类似物，抗 HCV 机制不完全明确，已经提出的抗HCV 四个主要潜在作用位点：①HCV 的宿主 T 细胞免疫清除的增加；②宿主酶次黄嘌呤核苷酸脱氢酶（IMPDH）的抑制导致病毒 RNA 的合成基质三磷酸鸟苷池枯竭；③HCV 复制的直接抑制；④诱导 RNA 病毒突变发生，驱使 HCV 出现异常高的错误率[51]。

利巴韦林在美国有多家公司制造，FDA 在 1998 –2005 年间，批准了与干扰素 α 的联用，主要与 PegIFN-α-2a 或 PegIFN-α-2b 联用，用于治疗包括有代偿性肝脏疾病的慢性丙型肝炎。与 DAAs 药物，如 HCV NS5B 抑制剂sofosbuvir 的联用，被批准用于治疗慢性 HCV 基因 2 和3 型及干扰素不适合基因 1 型感染。利巴韦林治疗 HCV感染不采用单一用药方式，孕妇和血红蛋白病患者禁用。剂型有 200、400、500 和 600 mg 的片剂、胶囊剂和口服溶液，与食物一起服用，每日 2 次。200 mg 片剂，每日剂量800 mg；基于体重的剂量是小于 75 kg 为 1000 mg/d，大于75 kg 为 1200 mg/d。200 mg 胶囊和口服溶液（40 mg/ml），每日剂量 800 ～ 1400 mg。体重小于 66 kg 为 800 mg/d，66 ～ 80 kg 为1000 mg/d，81 ～ 105 kg 为 1200 mg/d，超过105 kg，为 1400 mg/d。与 PegIFN-α-2a 同用剂量为 800 ～1200 mg/d，与 PegIFN-α-2b 同用为 800 ～ 1400 mg/d。具体剂量和疗程取决于患者丙型肝炎基因型、治疗经历、肝纤维化程度、伴随药物等。肾功能不全患者利巴韦林的浓度显著增加，通过透析除去不显著，肌酐清除小于 50 ml/min，需要进行剂量调整，轻、中或重度肝功能障碍不显著影响血药浓度。

利巴韦林可能会导致潜在严重溶血性贫血，从而可能突发和导致恶化心脏病或心肌梗死，可引起致畸、影响胚胎、出生缺陷和胎儿死亡。常见不良反应包括疲劳、恶心、皮疹、瘙痒等。由于药物相互作用的不利影响，不应与去羟肌苷、azathiaprine 和 HIV 核苷类似物逆转录酶抑制剂同时使用[52-55]。

4.2 Peginterferon α-2a

PegIFN-α-2a 由干扰素 α-2a 共价连接到 40 kD 支链聚乙二醇组成，生物活性来自干扰素 α-2a 部分，其影响抗HCV 的适应性和先天性免疫反应，它结合并激活肝细胞上人 1 型干扰素受体，激活多个细胞内信号传导途径，最终导致产生抗病毒效应的干扰素刺激基因表达，如阻断病毒蛋白合成，引起病毒 RNA 诱变[56]。

PegIFN-α-2a（商品名 Pegasys）在美国由 Roche 集团Genentech 公司生产，2002 年 10 月FDA 批准，与利巴韦林组合治疗慢性丙型肝炎及 5 年以上代偿性肝病，包括HCV 和 HIV 共同感染；与利巴韦林和 NS3/4A 蛋白酶抑制剂组合治疗成年 HCV 基因 1 型感染。推荐剂量为180 μg，腹部或大腿皮下给药，每周 1 次。白细胞减少症、血小板减少症、肾功能不全、ALT 升高、抑郁症等情况，剂量可能需要调整。疗程取决于与其组合的药物、HCV 基因型、有无肝硬化、HIV 状态、既往治疗经验以及响应等。若患者治疗 12 周后没有表现出大于 2 log10的 HCV RNA下降，或 24 周后检测到 HCV RNA，应考虑停药。禁忌是自身免疫性肝炎，有肝硬化肝功能失代偿，以及对 α-干扰素过敏。

临床不良反应包括头痛、疲劳，流感样症状包括肌痛、发热、关节痛、恶心和食欲减退，以及白细胞和血小板减少，可能的眼科疾病以及失眠、抑郁症和烦躁等，可以导致或加重神经精神病学，自身免疫性、缺血性或传染性疾病，肝硬化患者可引起肝功能失代偿。主要药物相互作用包括P450 1A2 酶的抑制作用，茶碱 AUC 和美沙酮 AUC 抑制的增加等[52, 57-59]。

4.3 Peginterferon α-2b

PegIFN-α-2b 由干扰素 α-2b 共价连接到 12 kD 的线性聚乙二醇组成。PegIFN-α-2b（商品名 PegIntron），在美国由 Merck 的 Schering 公司制造，在 2001 年被批准用于有代偿性肝病的慢性丙型肝炎的治疗。此外，与利巴韦林和（或）一个 NS3/4A 蛋白酶抑制剂组合用于 HCV 基因1 型或其他基因型感染的治疗。成人推荐剂量 1.5 μg/kg，每周 1 次皮下给药，依患者状况剂量可能需要调整；与利巴韦林联合有或无 DAAs，治疗慢性肝炎，对各种 HCV 基因型有活性。疗程由多因素决定。

常见不良反应包括注射部位炎症（反应）以及与PegIFN-α-2a 类似的副作用；与通过 CYP2C8/9 代谢药物（如华法林）或 CYP2D6 代谢药物（如氟卡尼）同用应引起注意。同时用药可能会导致美沙酮的浓度增加[53, 58, 60]。

NS3/4A 蛋白酶抑制剂、NS5A 复制复合物抑制剂、NS5B 聚合酶抑制剂及其利巴韦林和 PegIFN 的不同适当组合为抗丙型肝炎的治疗提供了更有效的药物。此外，宿主靶向药物的研究有亲环素 B 抑制剂 alisporivir、SCY-635 和 NIM-811 等；MicroRNA 抑制剂的 miR-122 拮抗剂miravirsen 等[6]。PegIFN-λ 也用于 HCV 感染的临床研究[61]。

5 结语

众所周知，在过去数年间，慢性丙型肝炎的治疗是基于干扰素 α 和利巴韦林的使用，而抗丙型肝炎病毒药物研究主要包括干扰素、抗病毒药物、治疗疫苗和宿主靶向药物等，而 DAAs 药物是当前抗丙型肝炎药物研究的主流。2011年，靶点明确的小分子药物 telaprevir 和 boceprevir 与IFN-α 和利巴韦林联合被批准治疗 HCV 基因 1 型感染的患者。然而，治疗中不良反应和耐药问题频繁发生。到目前为止，有 14 个 DAAs 药物或药物组合用于慢性丙型肝炎的治疗，其中 12 个是在 2013 - 2016 年被批准用于临床的药物。包括 NS3/4A 蛋白酶抑制剂、（非）核苷类 NS5B聚合酶抑制剂和 NS5A 复制复合物抑制剂。药物或适当组合对不同 HCV 基因型感染的患者治疗有效。早期药物治疗 HCV 单一基因型感染，或需要与 PegIFN-α 和利巴韦林联合使用，目前第一个有 HCV 广谱基因型活性的sofosbuvir-velpatasvir，每日 1 次的单一片剂，治疗成人慢性丙型肝炎基因 1 ～ 6 型感染，也可以治疗失代偿期肝硬化患者，临床上有高 SVR 率。

总之，高效的抗 HCV 药物或药物组合，具有高耐药屏障使得治疗 HCV 感染变得容易。一些新的 HCV DAAs 和HTAs 以及其他药物已达到 II 期和 III 期临床阶段。这样的药物或药物组合的临床试验具有高 SVR 率、良好的安全性和有限的药物相互作用等优点。数十种正在进行研究的治疗 HCV 感染不同人群的方案表明，HCV 治疗的干扰素时代可能越来越接近结束，新的全口服无干扰素的抗 HCV 药物将被关注。

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2016-10-19