输血科参与救治获得性血友病A 1例

吴争胜，王丽华，杨金华，欧阳锡林，杜垚强

（1.浙江省人民医院输血科，浙江杭州310014；2.北京解放军总医院附属第一医院输血科，北京100037）

病例报告

输血科参与救治获得性血友病A 1例

吴争胜1，王丽华2，杨金华2，欧阳锡林2，杜垚强1

（1.浙江省人民医院输血科，浙江杭州310014；2.北京解放军总医院附属第一医院输血科，北京100037）

输血科；获得性血友病；十二指肠恶性肿瘤；病例报道

获得性血友病（acquired hemophilia，AHA）是指既往无出血史的非血友病患者，体内产生FⅧ凝血活性自身抗体，导致凝血因子减少所引起的获得性出血性疾病。其属于后天获得性血友病，在临床上极为少见，病史隐匿，常常突然发病，伴严重的出血症状，误诊漏诊率极高，若不及时治疗易发生致命性出血而死亡。AHA年发病率约为0.2～1.0/1 000 000，其致死率高达22％（8％～33％），可见于任何年龄，男女均可发病[1]。

1 临床资料

患者男性，58岁，2014年5月因“上腹部胀痛不适半个月余”入院，查体：生命体征平稳，皮肤、巩膜无黄染；上腹部膨隆，可见胃型，腹软，上腹轻压痛，无反跳痛；肝脾肋下未触及；肝区叩击痛阴性，双肾区无叩击痛，移动性浊音阴性。实验室检查：白细胞8.8×109/L，中性细胞比77.1％，红细胞4.3×1012/L，血红蛋白浓度142 g/L，血小板231×109/L；凝血酶原时间13.4 s，国际标准化比值1.04，凝血酶时间16.4 s，活化的部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）32 s（正常对照34.4 s），肿瘤标志物10μg/L。胃镜：慢性浅表性胃炎。超声内镜：腹膜后无回声区域，囊性占位。上腹部计算机断层扫描：胃扩张明显，囊实性巨大包块压迫空肠起始段。临床诊断：十二指肠恶性肿瘤伴高位肠梗阻。手术指征明确，拟行剖腹探查，备胰十二指肠切除术。2015年10月27日全身麻醉下行扩大胰十二指肠切除术（胰十二指肠联合横结肠部分切除）。手术历时11.7 h，术中出血约1 000 ml，输入红细胞4 u、血浆600 ml。病理诊断：十二指肠末端溃疡型腺癌（中度分化）；十二指肠系膜淋巴结转移性腺癌。

术后第2天开始，引流管口不断渗血，多次输血，但生命体征尚平稳，复查凝血时间有轻度变化；术后7 d床边B超检查提示，脾前上方低回声包块，彩色多普勒示其内未见明显血流信号，肝周可探及游离液体。11月16日（术后19 d）引流液淀粉酶值20 080 u/L，考虑患者胰漏并腹腔内出血。术后第2天至术后21 d，血红蛋白一直有波动，共输血21 u红细胞及2 600 ml血浆。

术后21 d，腹腔引流管引出暗血性液，心率达100～110次/min，血色素89g/L；凝血酶原时间13.4s，凝血酶时间18.9 s，活化的APTT 58 s（显示轻度升高），输血科快速血栓弹力图检测显示内源性凝血因子严重缺乏（见图1），输血科会诊建议加大剂量补充人凝血因子Ⅷ、凝血酶原复合物以及新鲜冷冻血浆的输注，并要求外送检测内源性凝血因子活性。凝血因子检测结果：FⅧ凝血活性降低（0.5％）（正常50％～150％）和Ⅷ因子抑制物滴度升高（13.6 BU/ml）（Bethesda法正常＜0.6），第Ⅶ因子活性＞300％（正常50％～129％），第X因子活性185％（正常77％～131％）提示获得性血友病，并进一步检测排除狼疮抗凝物、抗磷脂抗体以外其他引起Ⅷ因子抑制物增高的因素，确诊为获得性血友病。患者病情危重，转ICU监护治疗。临床给予止血治疗和清除抑制物治疗方案的会诊建议。针对该患者体内产生较高的FⅧ凝血活性自身抗体首先建议给予血浆置换，快速清除自身抗体降低伴随的大出血风险，并在充分评估出血和血栓风险平衡的同时大量输注人重组活化Ⅶ因子及凝血酶原复合物加大建立凝血旁路途径，输红细胞悬液提高血红蛋白水平，根据血红蛋白/红细胞压积的稳定和血肿引起的疼痛程度，来判定进行免疫抑制剂清除抗体效果及治愈原发疾病等系列治疗。由于正确及时的治疗方案实施，患者在经包括输血科在内的多学科联合会诊和ICU积极治疗下，急性出血得到控制，各项指标均逐渐恢复正常，尤其是凝血旁路途径（人重组FⅦ因子和活化人凝血酶原复合物）的加大建立和免疫抑制剂（如环磷酰胺、利妥昔单抗、环孢素等）的使用对患者凝血功能的恢复起到决定性的作用，实验对比结果（见图2～4），患者于2015年1月28日病情稳定转他院普通病房就近治疗。

图1 血栓弹力图普通检测和快速检测结果

图2 病情前期使用Ⅷ因子和确诊后使用人重组活化Ⅶ因子的APTT检测结果

图3 免疫抑制剂治疗后FⅧ活性与FⅧ抑制物水平的变化

图4 患者救治过程中APTT检测值

2 讨论

该病例根据影像学资料和临床特点诊断为腹腔肿物待查：十二指肠恶性肿瘤。其诊断主要依靠为病理组织学诊断，治疗以手术切除病灶为主。本例并发AHA，手术创伤、肿瘤是其发生AHA的最大诱因，且正处于发病的年龄高峰段。

AHA是以循环血中出现抗凝血因子Ⅷ的自身抗体为特征的一种自身免疫性疾病。其特点为既往无出血史和无阳性家族史的患者在各种肿瘤、外伤、手术创伤，使用药物：抗生素（青霉素、头孢类、氨基糖甙类、磺胺类，妊娠，其他（糖尿病、肝炎、反复输血等）时发生出血。DELGADO等[2]总结234例年龄为8～93岁的患者，发现2个发病高峰段为20～40岁和50～80岁。临床表现为突然发生的自发性出血，以软组织血肿、肌肉内出血、皮下瘀斑，胃肠道或泌尿生殖道出血，较少有关节出血[3]。出血程度常较遗传性血友病A重。死亡率为8％～22％[4]。

AHA治疗措施先决条件是尽早明确诊断并及时控制急性出血，输血科应用血栓弹力图检测技术第一时间提示患者内源性凝血因子异常，奠定AHA及时诊断的基础。AHA的确诊还依赖APTT及纠正实验、凝血因子活性测定、抑制物筛选和抑制物滴度测定。输血科根据患者临床表现及血栓弹力图的异常结果要求立即检测以上项目，高度怀疑患者出血的主要原因是由于体内产生针对凝血因子Ⅷ的特异性自身抗体（Ⅱ型抗体），导致凝血功能异常而出现大出血现象，由于确诊及时为该患者的成功救治赢得宝贵的时间。临床上凝血因子Ⅷ活性降低还需要考虑与血友病A相鉴别，AHA抗体对凝血因子Ⅷ凝血活性的抑制不呈剂量依赖性，不能完全灭活凝血因子Ⅷ凝血活性；而血友病A患者由于长期输注血浆制品，体内可产生同种抗体（Ⅰ型抗体），该抗体以剂量依赖性的方式抑制凝血因子Ⅷ凝血活性，该两型抗体有根本的区别，血友病A患者产生的同种抗体可完全灭活凝血因子Ⅷ活性，无残余的凝血因子Ⅷ活性[5]。本例患者根据既往史、家族史及凝血因子检测结果可排除遗传性血友病A。

获得性血友病患者经输血科会诊确定以下治疗方案：①止血治疗：根据患者不同出血表现给予1-去氨基-8-右旋精氨酸血管加压素、抗纤溶药物、血浆、冷沉淀、大量补充FⅧ制剂、凝血酶原复合物；②抑制物清除治疗：包括肾上腺皮质激素、硫唑嘌呤、环孢素、环磷酰胺、利妥昔单抗等免疫抑制剂使用[6]。国际上推荐的AHA一线止血治疗还包括人重组FVlI和活化人凝血酶原复合物[7-8]，该病例止血治疗过程中大量应用人重组FVlI对凝血功能的恢复颇具成效，达到良好的止血效果。临床上肿瘤并发获得性血友病的生存率极低，此为输血科积极参与会诊并配合血液制品供给诊治成功的病例，有极大的参考意义。

[1]HAUSER I,SCHNEIDER B,LECHNER K.Partum factorⅧinhibitors.A review of the literature with special reference to the valueofsteroidandimmunosuppressivetreatment[J].Thromb Haemost,1995,73:1-5.

[2]DELGADO J,JIMENEZ-YUSTE V,HERNANDEZ-NAVARRO F,et al.Acquired haemophilia:review and meta-analysis focused on therapy and prognostic factors[J].Br J Haematol,2003,121(1): 21-35.

[3]张哲等.壶腹周围癌伴获得性血友病A1例[J].内科急危重症杂志,2013,4(19):252-253.

[4]COLLINS P W,HIRSCH S,BAGLIN T P,et al.Acquired hemophilia A in the United Kingdom:a 2-year national surveillance study by the United Kingdom Haemophilia Centre Doctors' Organisation[J].Blood,2007,109(5):1870-1877.

[5]董雷鸣,王学峰.获得性血友病A的诊断[J].中国输血杂志,2009, 22(7):600-601.

[6]杨春晨,余自强,张威,等.单中心22例获得性血友病的回顾性临床研究[J].中华血液学杂志,2015,36(2):107-108.

[7]HUTH-KÜHNE A,BAUDO F,COLLINS P,et al.International recommendations on the diagnosis and treatment of patients with acquired hemophilia A[J].Haematologica,2009,94(4):566-575.

[8]FRANCHINI M.Rituximab in the treatment of adult acquired hemophilia A:a systematic review[J].Crit Rev Oncol Hematol, 2007,63(1):47-52.

（张蕾 编辑）

R554.1

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10.3969/j.issn.1005-8982.2017.02.029

1005-8982（2017）02-0140-03

2016-01-13

吴争胜，E-mail：1120638807@qq.com；TEL：15957126798