获得性噬血细胞综合征15例临床分析

陆静峰+张彦芳+高武

摘 要 目的：探讨获得性噬血细胞综合征（aHPS）的临床特点，为其临床诊断及治疗提供有效的参考资料。方法：回顧性分析15例aHPS患者的临床特点、实验室检查结果、治疗及预后。结果：15例患者均有发热，脾肿大，部分肝肿大、淋巴结肿大、肝肾功能损害、消化道出血症状。实验室检查均有不同程度的血细胞减少、肝功能异常，高甘油三脂血症、铁蛋白>1 000 ng/ml，部分NK细胞活性下降、低纤维蛋白原血症、细胞因子升高。骨髓检查可见噬血现象。通常采用积极治疗原发病、大剂量使用丙种球蛋白和糖皮质激素及依托泊苷的疗法。15例患者除1例失访外，均在1～6周内死亡。结论：aHPS病因以淋巴瘤居多，病情凶险，预后差，病死率极高，早期诊断，早期治疗，可望提高患者的生存率。

关键词 噬血细胞综合征 获得性 临床特点

中图分类号：R551.2 文献标识码：B 文章编号：1006-1533（2017）01-0055-04

Clinical characteristics of 15 patients with acquired hemophagocytic syndrome

LU Jingfeng1*， ZHANG Yanfang2， GAO Wu1**（1. Department of Hematology， Shanghai Putuo Hospital， Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， Shanghai 200062， China；2. Department of Hematology， Shanghai Ninth Peoples Hospital affiliated to School of Medicine， Shanghai Jiao Tong University， Shanghai 201900， China）

ABSTRACT Objective： To investigate the clinical features of acquired hemophagocytic syndrome （aHPS） and provide an available reference for its clinical diagnosis and treatment. Methods： The clinical features， laboratory findings and outcomes of 15 patients with aHPS were retrospectively analyzed. Results： The fever and splenomegaly appeared in all patients while the clinical characteristics such as hepatomegaly， lymphadenopathy， the injury of liver and kidney and the gastrointestinal bleeding symptoms were found only in some patients. There were cytopenia， liver dysfunction， hypertriglyceridemia， serum ferritin >1 000 ng/ml， partly decrease of NK cell activity， hypofibrinogenemia and increase of cytokines to a certain degree in laboratory tests and hemophagocytosis was seen in bone marrow examinations in all patients. They were generally treated with high doses of gamma globulin and corticosteroids and etoposide and meanwhile their primary diseases were also actively treated. Fourteen cases of the patients died within 1～6 weeks in addition to one case of the lost follow-up. Conclusion： AHPS is mostly caused by lymphoma and is one of the dangerous diseases with extremely poor prognosis and high mortality. The survival rate of patients can be improved by early diagnosis and treatment.

KEY WORDS shemophagocytic syndrome； acquired； clinical characteristics

噬血细胞综合征（hemophagocytic syndrome，HPS）是由淋巴细胞和组织细胞异常活化，分泌大量细胞因子引起的一系列全身炎症性反应，有发热、脾肿大、铁蛋白升高及噬血现象等临床特征，病情凶险，预后极差；根据有无异常基因及继发因素，HPS主要分为遗传性HPS（genetic HPS）及获得性HPS（acquired hemophagocytic syndrome， aHPS）。本研究回顾性分析了15例aHPS患者的临床特征、实验室检查、治疗及预后，旨在进一步提高对本病的认识，为临床医生提供参考。

1 资料与方法

1.1 病例与诊断标准

收集上海交通大学医学院附属第九人民医院（北部）2009年8月至2015年8月间的住院患者，包括血液内科、风湿科、传染科、急诊科等，共15例aHPS患者。

根据HLH-2004诊断标准，符合以下8项中的5项即可诊断为aHPS：①发热>7 d，体温≥38.5 ℃；②脾肿大；③血细胞减少，累及≥2系，即中性粒细胞计数<1.0×109/L，血红蛋白（Hb）<90 g/L，血小板（Plt）<100×109/L且非骨髓造血功能减低所致；④高甘油三酯血症（空腹甘油三酯≥3 mmol/L），和（或）低纤维蛋白原血症（≤1.5 g/L）；⑤骨髓、脾脏、淋巴结、脑脊液中找到噬血细胞；⑥铁蛋白水平≥500 ng/ml；⑦NK细胞活性降低或缺乏；⑧血浆可溶性CD25升高（即白介素-2R≥2 400 U/ml）。

1.2 临床资料分析

收集15例aHPS患者的年龄、性别、原发病、临床表现、实验室检查、治疗转归等信息，分析临床特征、实验室检查特征、治疗及预后。通常采用积极治疗原发病（化疗、抗感染）、大剂量静脉注射丙种球蛋白[0.4～1 g/（kg·d）×（3～5） d]及大剂量激素冲击（甲强龙1 g/d×3 d后减量）等治疗方案。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 一般情况

本组病例中男性11例（73.33%），女性4例（26.67%），年龄21～75岁，平均年龄（48.47±16.02）岁。继发于非霍奇金氏淋巴瘤7例（其中B细胞淋巴瘤2例，T细胞淋巴瘤4例，NK细胞性淋巴瘤/白血病1例），恶性实体肿瘤2例，急性淋巴细胞性白血病1例，EB病毒感染1例，金黄色葡萄球菌感染1例，自身免疫性疾病3例。

2.2 临床表现

所有患者均有发热及脾肿大，以高热为主，体温 39～40 ℃，热程7 d～8周，抗生素治疗无效，肝肿大10例（66.67%），淋巴结肿大7例（46.67%）。15例患者均有肝功能不全的表现（肝酶升高，黄疸），其中黄疸6例，1例为重度黄疸。其他临床表现有：肺部炎症7例，胸腔积液6例，心功能不全4例，皮疹2例，消化道出血5例，血肌酐升高4例。

2.3 实验室检查

1）血常规 15例患者均有不同程度的血细胞减少，外周血白细胞中位数3.0×109/L，范围在（0.1～34.0）×109/L之间，中性粒细胞减少（<1.0×109/L）6例（40%），Hb均值（77.07±21.42）g/L，其中Hb<90 g/L占12例（80%），所有患者均有Plt减少（100%），其中位数达23×109/L，范围在（3～55）×109/L之间。

2）凝血功能 8例患者出现PT（血浆凝血酶原时间）和（或）APTT（活化的部分凝血活酶时间）的延长，D-二聚体>0.5 mg/L有11例；低纤维蛋白原血症有13例（86.87%），纤维蛋白原均值（2.02±0.87）g/L。

3）生化检查 血甘油三酯升高12例（80%），均值（4.68±2.78）mmol/L。15例患者的铁蛋白均>1 000 ng/ml，均值为（10 151.37±9 444.48）ng/ml，其中有9例（60%）>10 000 ng/ml。LDH（乳酸脱氢酶）均升高，均值（1 162.93±1 098.85）U/L。ALT（谷丙转氨酶）、AST（谷草转氨酶）均升高，胆红素升高6例，直接胆红素和间接胆红素均升高。

4）NK（自然杀伤）细胞活性 14例（93.33%）NK细胞活性下降，中位数为5.77%，均值（5.42±2.79）%。

5）细胞因子 15例患者的IL-2R均升高，均>2 400 U/ml，均值（4 478.67±1 543.04）U/ml；白介素-6（IL-6）均升高，最大值147 pg/ml，均值（59.57±36.17）pg/ml；肿瘤坏死因子-α（TNF-α）均升高，最大值130 pg/ml，均值（39.54±37.38）pg/ml；9例（60%）患者的白介素-8（IL-8）升高，均值（114.72±124.2）pg/ml；6例（40%）患者的白介素-10（IL-10）升高，均值（33.7±68.99）ng/ml。

6）骨髓检查 15例患者均行骨髓检查（骨髓涂片+活检），12例骨髓涂片有噬血細胞现象，3例骨髓涂片中未找到噬血细胞，骨髓活检中找到巨噬细胞活化现象。11例患者骨髓增生活跃，4例患者骨髓增生低下。

2.4 相关数据分析

患者IL-6、IL-8、TNF-α与IL-2R、铁蛋白、LDH水平呈正相关，与其余指标无明显相关性（表1）。

2.5 治疗与转归

15例患者除一例失访外，其余14例（93.33%）均在6周内死亡。7例非霍奇金氏淋巴瘤患者中，1例放弃治疗，6例均使用CHOP（环磷酰胺+柔红霉素+长春新碱类+甲泼尼龙）+VP-16（依托泊苷）方案化疗，化疗第2天予以静脉注射丙种球蛋白3～5 d[0.4 g/（kg·d）]，化疗结束后继续使用甲泼尼龙治疗，未使用环孢素；放弃治疗的患者1周内死亡；接受治疗的6例患者，均在6周内死亡。2例恶性肿瘤患者中，1例为胸腔恶性肿瘤，因血小板减少入院，行骨穿检查后第2天因多器官功能衰竭死亡，回顾性诊断为aHPS；1例为肺癌患者，明确诊断后至外院治疗，随访3周内死亡。1例急性淋巴细胞型白血病（T细胞型）患者确诊 aHPS时，合并重度肺部感染，予以抗感染+大剂量静脉注射丙种球蛋白，甲泼尼龙40 mg/d，明确诊断后4周内死亡。3例自身免疫性疾病相关的 aHPS， 2例成人Still病（adult onset Stills disease）中，1例转院，随访6周内死亡，1例予以大剂量静脉注射丙种球蛋白 1 g/（kg·d）×3 d+甲泼尼龙1 g/d×5 d，未使用VP-16治疗，治疗期间Plt曾上升至正常，体温正常1周，症状稍好转，但1周后又出现高热，全血细胞减少，并出现黄疸，6周内死亡；1例SLE，SLE病程10年，肾功能及心功能不全，入院时高热合并全血细胞减少，予以静脉注射丙种球蛋白+激素治疗，3周内死亡。1例EB病毒（Epstein-Barr virus）感染相关性aHPS，明确诊断后转院随访，4周内死亡。1例金黄色葡萄球菌感染相关的aHPS，予以积极抗感染，大剂量静脉注射丙种球蛋白，甲泼尼龙40～60 mg/d，后要求自动出院，出院时无发热，但铁蛋白仍>10 000 ng/ml，全血细胞减少，出院后失访。

3 討论

aHPS儿童和成人均可见，一般有可寻的继发因素，主要由肿瘤、感染、自身免疫性疾病所致。本研究收集的15例临床病例，均为成年人，无明确阳性家族病史，均可寻继发因素。aHPS最多见于恶性肿瘤及感染，成人以恶性肿瘤相关HPS居多，其中以非霍奇金氏淋巴瘤最为多见[1]，感染多见于EB病毒感染[2]。本研究中，恶性肿瘤10例，占60%，其中恶性淋巴瘤7例占46.67%，与国外统计数据相近[3-4]。另外，国外研究表明68%的淋巴瘤相关aHPS的患者年龄超过60岁[5]，而我院与淋巴瘤相关aHPS患者平均年龄为60.14岁，说明老年淋巴瘤患者，aHPS的发病率较高。

aHPS的发病机制未明，并且其临床表现多样，不是所有患者的骨髓涂片都有噬血细胞现象。另外，我院有9例患者的铁蛋白>10 000 ng/ml，在儿童患者中，铁蛋白>10 000 ng/ml对aHPS诊断的敏感率为90%，特异率为96%[6]；但Schram等[7]发现，对成人患者而言，铁蛋白的敏感率及特异率并非那么高；王昭教授[8]认为铁蛋白<500 ng/ml有很好的负性评价意义。所以，没有特异的临床表现和实验室检查可以直接确诊aHPS，并且严重的败血症和部分恶性肿瘤除了能引起aHPS的发生外，其自身的临床表现也与aHPS相似。我院aHPS患者的诊断都依据HLH-2004诊断标准，近几年，国外部分学者认为此诊断标准是由儿科HPS的诊断发展而来，故不能完全适用于成人aHPS的诊断[9]；所以，通过大规模临床数据研究，从而建立一个适用于成人aHPS的诊断标准尤为重要。

近期国外多个研究组已建议一些新的诊断标准用于aHPS的诊断[10-11]。我院对15例患者研究发现，15例患者IL-6、TNF-α均升高，9例（60%）患者的IL-8升高；而且根据相关性数据分析发现，IL-6、IL-8、TNF-α与IL-2R、铁蛋白、LDH水平呈正相关。aHPS患者IL-6和TNF-α升高可能是因为：各种诱发因素引起Th1细胞过度活化，分泌如TNF-α、IL- 6等大量的细胞因子，而这些细胞因子又正反馈活化了细胞毒T细胞和巨噬细胞，产生更多的细胞因子[12]。所以我们提出，IL-6、IL-8、TNF-α，尤其是IL-6与TNF-α的升高能否作为aHPS的有价值的诊断参考？因我院病例数不多，若能扩大样本量，对aHPS患者的细胞因子数值进行深度分析，并与败血症、恶性肿瘤患者的标本比对分析，能否将细胞因子，尤其是IL-6和TNF-α指标列入aHPS的诊断标准中？aHPS的治疗主要有2个方针：①找到诱发因素，减少诱发因素对机体的损伤；②控制过度活跃的免疫系统。根据HLH-94[13]和HLH-2004国际治疗方案，糖皮质激素、环孢素A、VP-16为治疗aHPS的主要药物；此外，还有临床资料表明，抗胸腺球蛋白（ATG）、阿伦单抗、利妥昔单抗等对部分aHPS患者有效[14-15]。因患者的诱发因素不同，具体治疗方面稍有不同，在我院参与治疗的10例患者中，淋巴瘤相关aHPS患者均使用化疗+VP-16，免疫相关性aHPS患者以大剂量激素为主，感染患者以抗感染为主，激素用量较小，所有患者均使用静脉注射丙种球蛋白，但治疗反应均不佳，预后极差，治疗的9例患者均在6周内死亡（1例失访）。分析我院患者死亡率高的原因，可能与未早期明确诊断、及时控制病情发展有关。

综上所述，aHPS是一组严重的、死亡率高的临床综合征，建立一个适用于aHPS的诊断及治疗标准，对提高患者的生存率，有一定的帮助。

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