重症患儿心肌损伤相关生物标志物的研究进展

530022广西南宁市第一人民医院儿科

目前国内外还没有明确的心肌受损诊断标准，特别是儿童心肌损伤的诊断目前还没有统一标准。参照第6版《儿科学》教科书对新生儿心肌损害的界定及病毒性心肌炎的诊断标准，确定满足以下5条中的3条者入选：①心音低钝，循环功能差，需多巴胺才能维持；②心力衰竭；③胸片显示心脏大；④ECG显示严重心率紊乱，多源性早搏，多源性紊乱性心动过速，Ⅱ度以上房室传导阻滞，异常Q波；⑤心肌损害生化指标CK-MB或cTnI异常升高。目前绝大多数研究以肌钙蛋白I升高(＞0.10 μg/L)作为诊断心肌损伤的标志。Makaryus等发现异常血清肌钙蛋白存在假性增高[1]，可能是体内自身抗体和循环抗体的作用，还可能存在其他一些未被发现的不确定因素，故肌钙蛋白是否可作为心肌损伤，包括儿童危重症心肌损伤的诊断标准还需要更深入的研究。本文就心肌损伤诊断相关的生物标志物的研究进展做如下综述。

心肌损伤的生物标志物研究概要

在疾病不同阶段，心肌损伤标志物不同，同时血中浓度也在不断变化。临床上诊断心肌损伤的重要工具为心肌生化标志物。其能够对心功能障碍进行精确探测，且能准确预估危重症患者的预后。临床检验医学的重要工作之一为选择早期诊断缺血性心肌损伤的生化标志物[2-3]。

目前临床常用心肌损伤的生物标志物：①心肌酶谱：目前临床上与心肌损害相关的酶学检查为血清心肌酶谱。相关资料表明，当新生儿出现窒息时，缺血缺氧性心肌损害，LDH升高的敏感性为100%，CK-MB特异性为100%。但患者在心肌损伤发作的6 h以前和36 h后具有较低的敏感度，对心肌微小损伤不敏感[4]。②肌钙蛋白：心肌收缩主要蛋白为肌钙蛋白(cTn)，在心肌细胞膜完整时，cTn无法透过细胞膜进入血循环，因此在健康人群的血内不含或者含有极低量的cTnT及cTnI。心肌细胞因为各种原因受到损伤，发生细胞膜破损4～12 h血中CTnI、CTnT升高，会持续4～10 d[5]，被认为是现阶段对心肌损伤诊断的确定标志物，在众多标志物中其特异性最高。③早期生化标志物：a.超敏C反应蛋白(hs-CRP)：能够对机体炎性反应进行更加敏感的反映，在正常人群的血清中hs-CRP水平很低，且半衰期不长，一般来说也不会受到激素与全血等因素影响，hs-CRP水平的升高程度与炎症程度之间存在正相关关系[6]。b.肌红蛋白(Myo)：主要分布于患者的骨骼肌与心肌，属于氧结合血红蛋白，目前临床上已经将Myo作为常规检测早期心肌损伤的标志物。但诊断窗口期较短，主要用于阴性排除[7，8]。c.碳酸酐酶Ⅲ(CAⅢ)：仅仅在人类的骨骼肌细胞中存在，患者血清中的CAⅢ水平不会受到心肌损伤的影响。临床区别骨骼肌与心肌损伤可以通过测定Myo/CAⅢ的比值来确定[9]。d.心肌球蛋白轻链-1(CMLC-1)：心肌球蛋白由两条重链(MHC)和两对轻链(MLC-Ⅰ和MLC-Ⅱ)组成，是一种新的诊断心肌损伤、缺血、坏死的高敏感性、高特异性的血清学标志，且与肌红蛋白、骨骼肌球蛋白轻链等无交叉反应[10-12]。e.白细胞介素-Ⅰ受体拮抗剂(IL-1Ra)：IL-1Ra由多种细胞分泌，作为IL-1的特异性拮抗因子，其主要的作用类似于急性期反应蛋白(ARP)的天然IL-1家族抗炎蛋白，能够抑制IL-1α、IL-1β的活性，并且对IL-1相关的炎症及免疫反应进行调节[13-16]，同其他ARP相同，IL-1Ra在AMI期间升高，其升高水平与疾病预后有关。灵敏度高于CRP，但IL-1Ra也出现在其他炎性反应和组织坏死，故其特异性不高。④心肌缺血性标志物：a.心型脂肪酸结合酶(HFABP)：广泛存在于心肌、脂肪细胞以及脑神经元中，特异性表达于心肌细胞内，心肌细胞受损早期即可在外周血中检测到。一般来说1～3 h开始升高，4～8 h达到峰值，12～24 h恢复正常水平，因而能够对心肌受损进行评估[17]。b.糖原磷酸化酶：有糖原磷酸化酶同工酶脑型(GPBB)、糖原磷酸化酶同工酶肌型、糖原磷酸化酶同工酶肝型3种。相关研究表明[18]，GPBB对心肌损伤具有高度的敏感性和特异性，但单独GPBB检测不能完全达到要求，这就需要将GPBB等早期标志物和确定标志物联合应用。c.缺血修饰白蛋白(IMA)：近年来在心肌缺血损伤检测项目中，IMA是具有理想标志物的标志，在心肌坏死指标阴性时，IMA表现出极高的敏感性，能在心肌缺血早期可逆阶段被检出。d.B尿钠肽(BNP)：由于血中BNP浓度不会受到肾脏功能的影响，因此能够更好地反映出心力衰竭时心室压力升高及容积增加的状况[19]。

总结及展望

现阶段，临床对心肌损伤早期标志物的研究中关注到H-FABP、GPBB、IMA及BNP，这些指标有助于早期诊断心肌损伤。但在相关研究中，H-FABP大多被肾脏清除，慢性肾衰竭患者血浆中H-FABP含量明显升高。因此，临床上应用这些生化标志物早期诊断心肌损伤时要考虑患者肾功能状况，以提高对患者诊断、治疗和临床监测的时效性和准确性。

[1]Makaryus AN,Makaryus MN,Hassid B.Falsely elevated cardiac troponin Ilevels[J].Clin Cardio,2007,30(2):92-94.

[2]刘翼昌.新生儿窒息时监测心肌酶谱变化的临床意义[J].赣南医学院学报,2010,30(4):626.

[3]Reddy S,Dutta S,Narang A.Evaluation of lactate dehydrogenase,creatine kinase and hepatic enzymes for the 3425 retrospective diagnosis of perinatal asphyxia among sick neonates[J].Indian Pediatr,2008,45(2):144.

[4]黄建玲,应海燕,杨庆,等.不同病因危重症小儿心肌酶谱变化特点[J].中国当代儿科杂志,2006,8(5):431-432.

[5]胡秀珍.轮状病毒肠炎心肌酶谱及肌钙蛋白I测定临床分析[J].当代医学,2011,17(24):54.

[6]刘石,王虹,王秀英,等.肌酸激酶质量在小儿心肌损害诊断中的意义[J].中国危重病急救医学,2011,23(6):363.

[7]Jubani Ouori.Diagnosis of acute myocardial infarction by the ratio of myoglobin toⅢ[M].Foreign medicine.Clinical biochemistry and laboratory science.2011,42(1):107-109.

[8]Leger JOC,Larue C,Grolleau R,et al.Am Heart[J].2009,120(4):781-790.

[9]Solaro RJ.Circ Res.Myosin light chain phosphatase:a Cinderella of cellular signaling[J].Circulation Research,2010,87(3):173-175.

[10]黄人健,彭宝珍,周国瑛,等.人心肌肌球蛋白轻链1的克隆、表达纯化和单抗制备[J].生物化学与生物物理学,2000,32(2):158-162.

[11]Pstti G,Mega S,Pasceri V,et al.interleukin-1 receptor antagonist levels correlate with the extent of myocardial loss in patients with acute myocardial infarction[J].Clin Cardiol,2010,28(4):193-196.

[12]Vupputuri A,Sekhar S,Krishnan S,et al.Heart-type fatty acid-binding protein(HFABP)as an early diagnostic biomarker in patientswith acute chestpain[J].Indian Heart J,2015,67(6):538-542.

[13]胡娟玉,李礼.心型脂肪酸结合蛋白与肌红蛋白联合检测在急性心肌梗死早期诊断中的价值[J].实验与检验医学,2014,32(3):297-306.

[14]RomiE,UniA,Dere kL,et al.Biochemical markers in the diagnosis of acute coronary syndrome[J].Act a Med Croatica,2009,63(1):15-19.

[15]Mair J.Progress in myocardial damage detection new biochemical markers for clinicians[J].Cri Rev Clin Lab Sci,2007,34(1):1-66.

[16]Bar-Or D,Winkler JV,Vanbenthuysen K,et al.Reduced albumincobsltwith transient myocardial ischemia after elective percutaneous transluminal coronary angioplasty:a preliminary conparisin to creatine kinase-MB,Myoglohin,and troponinⅠ[J].Am Heart J,2011,141(6):985-991.

[17]Mair J.Progress in myocardial damage detection new biochemical markers for clinicians[J].Cri Rev Clin Lab Sci,2007,34(1):1-66.

[18]Lee YJ,Kim CH,Kwack Jk,et al.Subclinical hypothyroidism diagnosed by thyrotropinreleasing hormone test in infertile women with basalthyroid-dtimulating hormome level of 2.5 to 5.0mIU/L[J].Obstet Gynecol Sci,2014,57(6):507-512.

[19]McLean A,Huang SJ,Nalos M,et al.The confounding effects of age,gender,serum creatinine,and dldctrolyte concentrations on plasma B2type natriuretic peptide concentrations in critically ill patients[J].Crit Care Med,2003,31(11):2611-2618.