脑小血管病认知功能障碍的研究进展

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脑小血管病的定义

脑小血管的定义并不统一。脑小血管对脑功能的维持有十分重要的作用，它构成了脑组织血供的基本单位。脑小血管是指脑的小动脉(直径40～200 μm)和小穿支动脉、毛细血管及小静脉。脑小血管主要作用是细胞间液及细胞内液与血管内液体间的交换，血液营养物质的输送及脑血流量的调节等。脑小动脉包括两种，一种是软脑膜动脉分支，另一种是脑底部大动脉发出的供应基底核团、丘脑等脑深部组织的深穿支动脉。脑小血管病是指主要累及颅内小血管的一组疾病，是一类基于神经解剖学角度定义的血管性疾病的总称，泛指各小血管病变所导致的临床表现综合征。脑小血管病影像学特征主要表现为腔隙性梗死(LI)、脑白质病变(WML)、脑微出血(CMB)、脑萎缩及血管周围间隙扩大(EPVS)，上述病变可单独或同时存在。脑小血管病主要临床为各种腔隙综合征、静灶腔隙性脑梗死、痴呆和血管性认知障碍。脑小血管病的临床分类包括脑淀粉样血管病、腔隙综合征、伴皮质下脑梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病(CADASIL)和其他较少见的脑血管病。患者可以出现局灶性神经功能缺损、步态平衡障碍、认知功能障碍、抑郁情绪、大小便障碍，并最终发展为全面的日常生活能力下降。

脑小血管病的危险因素

脑小血管病的常见危险因素包括高龄、原发性高血压及糖尿病[1]，此外，直立性低血压也可能是脑小血管病的一个危险因素[2]。此外，性别、血脂、同型半胱氨酸(HCY)、尿酸(UA)、血清碱性磷酸酶(ALP)也被认为是脑小血管病的危险因素。有学者认为，吸烟、饮酒、遗传因素、D-二聚体、C反应蛋白等也可能是脑小血管病的危险因素。

高龄是脑小血管病的重要危险因素之一。脑小血管管壁损害是人衰老过程中必然的现象，高龄是动脉粥样硬化性及淀粉样变脑小血管病发病的重要危险因素。研究发现≥65岁的老年人为脑小血管病的高发人群[3]，随着年龄增长，老年人脑血管可发生显著变化，包括脑小动脉的迂曲变形、小静脉的减少、脑血流量的减少或胶原变性。

脑是高血压病靶器官之一，长期高血压可以引起微动脉瘤、动脉中层退变以及脑微小动脉透明变性。无论是脑小血管病变还是脑大血管病变，高血压都是重要危险因素。在高血压患者，由于机体长期处于高血压状态，脑内小血管会发生变形、硬化，导致小血管的自动调节功能障碍，使血液灌流受到不同程度影响，导致脑组织缺血、缺氧[4]。研究表明，高血压与脑小血管病各型都紧密相关，并且血压水平与脑部损害的严重程度呈正相关[5]。

糖尿病不但会引起大血管病变，还可以引发小血管病变，是脑小血管病的重要危险因素。Cloonan等研究发现，糖化血红蛋白通过损伤血管内皮细胞促使脑白质疏松(LA)形成，糖化血红蛋白值与LA呈明显的相关性[6]。

脑小血管病的可能发病机制

脑小血管病的发病机制迄今尚未完全明了。推测脑小血管病变可能是在各种危险因素和遗传因素等的共同作用下发生的，导致出现各种临床症状。在各种推测的机制中，内皮细胞功能障碍、血脑屏障(BBB)通透性增加、淀粉样β蛋白(Aβ)沉积、缺血和低灌注损伤以及遗传因素被人们所熟知。但这些机制并不单独存在，它们相互作用、相互影响，共同导致了脑小血管病的发生。

内皮细胞功能障碍可导致脑血管的调节功能障碍。Topakian等研究显示，内皮细胞功能障碍可使损伤血管和血流量自动调节能力下降，而导致组织损害[7]。内皮细胞损伤还可能导致血脑屏障通透性增加。当血管内皮细胞出现功能障碍时，在通常情况下不能通过血脑屏障的血浆成分进入脑实质和组织间隙，血脑屏障的通透性异常改变可导致小血管管壁增厚、小血管结构改变、管周水肿、血管周围间隙增大、纤维素样坏死，从而导致脑小血管病的影像学常见表现，如无症状性腔隙性脑梗死、微出血、血管周围间隙增大、脑白质病变等。淀粉样β蛋白在脑内血管的沉积可导致脑淀粉样血管病。在疾病早期，CAA可引起血管壁变厚、管腔内径缩小，随着Aβ的不断沉积，血管壁变薄、管腔膨胀。CAA可导致脑出血和脑缺血。低灌注和缺血可能是脑小血管病的主要发病机制，此与脑小动脉的解剖学特性有关。脑小动脉大多为终末动脉，无终支吻合动脉形成，其供血区很容易出现低灌注和缺血性损伤。

脑小血管病与腔隙性脑梗死

腔隙性脑梗死与脑小血管病紧密相关，但又有不同。腔隙性脑梗死，通常是指直径＜15 mm的小的皮层下的缺血性梗死，常见于基底节、丘脑、内囊、放射冠和脑干的单个脑穿通动脉的供血区。腔隙性脑梗死是一组由多种不同病因(血栓性动脉病、栓塞性阻塞和其他原因导致小动脉闭塞)所导致的小血管动脉疾病，临床表现为腔隙综合征之一：单纯感觉综合征、单纯运动偏瘫、感觉运动综合征、共济失调性偏瘫和构音障碍-手笨拙综合征[8]。腔隙性脑梗死多见于糖尿病和高血压的患者。脑小血管病名称包含了影响到脑小血管的所有病理过程，不仅包括小动脉和微动脉，也包括了毛细血管和小静脉。脑小血管病影像学可有脑白质疏松的表现，腔隙性脑梗死没有。在腔隙性脑梗死与脑小血管中共同存在脑内微出血这一影像学现象。因此，腔隙性脑梗死仅构成脑小血管病中的一部分，并不等于脑小血管病。

脑小血管病的神经影像学特点

脑小血管病的神经影像学可表现为脑白质高信号、腔隙性脑梗死和脑微出血、血管周围间隙扩大和脑萎缩，上述表现可单独或同时存在。

脑白质高信号又称脑白质疏松，与腔隙性脑梗死往往并存，影像学形态多为圆形脑白质病变，病变多位于皮质下和或侧脑室旁，其次是脑干和小脑白质，双侧基本对称。在磁共振T2WI和液体衰减反转恢复序列(FLAIR)上呈高信号及稍高信号；T1WI序列上呈等或偏低信号，但明显高于脑脊液信号；DWI呈等信号；CT上为低密度改变。

腔隙性梗死的影像学表现：腔隙性脑梗死病灶影像学形态多表现为卵圆形、圆形或管状，大小在3～15 mm，多存在于皮质-皮质下、基底节、丘脑、脑干和小脑。病灶＜3 mm者，很可能是扩大的血管周围间隙。在T1WI和Flair序列上呈低信号，边缘多有高信号，T2WI序列上呈高信号，DWI序列上呈等/低信号，T2*-weighted GRE呈等信号。新发皮质下小梗死在磁共振弥散加权成像(DWI)上为高信号，ADC图为低信号。

脑微出血的影像学表现：脑微出血又称点状出血，是由于脑内皮层下或基底节区微血管破裂所致，出血后血液裂解成分(含铁血黄素、脱氧血红蛋白和铁蛋白)在微血管周围沉积。影像学形态多表现为圆形或卵圆形、边界清晰、大小2～5 mm或2～10 mm。在磁共振T2WI上低信号缺失，梯度回波序列T2加权核磁共振(GRE-T2)和磁化率加权成像(SWI)上表现为直径约2～10 mm、小灶样、圆形、斑点状、性质均一的低信号或信号缺失，而T1WI、T2WI、FLAIR和DWI上为等信号，周围无组织水肿。

血管周围间隙扩大：血管周围间隙常见于双侧基地节区，表现为斑点状、类圆形信号影，在MRI的各种成像序列上的信号近似于脑脊液，T1WI序列上呈低信号，T2WI序列上呈高信号，Flair序列上呈低信号，边界清楚。

脑萎缩：MRI显示脑回缩小，脑沟、裂增宽、加深，硬膜下间隙增宽，这一影像学改变呈对称或不对称分布，可为皮质性质萎缩、单独小脑萎缩或全脑萎缩，可见于包括脑萎缩在内的多种疾病。

脑小血管病相关的临床表现

大多数脑小血管病患者很长一段时间表现为亚临床症状。脑小血管病临床表现多样，包括无症状性脑血管病(静灶腔隙性脑梗死、脑微出血和部分脑白质疏松)、各类腔隙综合征和血管性认知功能障碍及血管性痴呆。患者症状的有无和多少取决于病灶的部位、程度及数量等。脑小血管病引发的认知功能障碍常常表现为逐渐进展的认知、人格、情感和行为障碍。发生在壳核或苍白球的腔隙性脑梗死多与患者记忆力下降相关；发生在丘脑的腔隙性脑梗死会导致患者简易智能(MMSE)以及速度和运动协调评分下降，多表现为执行功能障碍和速度及运动控制障碍，由于执行功能障碍导致患者对日常生活处理能力下降。行为症状表现为抑郁、淡漠及情绪不稳。大量脑白质损害时，患者多会出现步态平衡障碍、认知功能减退、精神情感改变和尿失禁等症状。

脑小血管病的治疗

脑小血管病的发病呈逐年上升趋势，且起病隐匿，不仅在老年人中非常常见，在轻度认知障碍患者和健康成人中也比较常见。但是目前脑小血管病的治疗比较困难，治疗认知障碍主要包括减缓疾病进展、改善认知和情感、精神行为的对症治疗。患有脑小血管病的患者大多存在部分神经血管单元和血脑屏障的破坏，因此临床上抗凝、溶栓治疗的效果受到局限，发生出血性转换的风险也有所增大。在临床实践中，应遵循指南的基本治疗原则对脑小血管病进行早期干预，即控制脑血管病危险因素，抗血小板及他汀类药物的应用等。有研究发现[9-12]，控制血压及应用他汀类药物能有效地遏制脑小血管病的发生、发展。

[1]陈卫.赵仁亮脑小血管病与认知功能障碍[J].国际老年医学杂志,2011,32(2):176.

[2]Decarli C,Miller BL,Swan GE,et al.Prediclors of brain morphology for zhe man of zhe NHLBItwin study[J].Stroke,1999,30:529-536.

[3]吴渝宪,刘江,王庆松,等.缺血性脑白质病变与脑梗死的临床疗效对比分析[J].中风与神经疾病杂志,2013,30(7):605-608.

[4]Schmidt R,Schmidt H,Kapeller P,et al.The natural couese of MRI white matter hyperintensities[J].Neurol Sci,2005,36:196-199.

[5]Klarenbeek P,van Oostenbeugge RJ,Rouhl RP,et al.Ambulatory blood pressure with lacunar stroke:association with total MRI burden of cerebral small vessel disease[J].Stroke,2013,44(11):2995-2999.

[6]Cloonan L,Fitzpatrick KM,Kanakis AS,et al.Metabolic de-terminants of white matter hy-perintensity burden in patients with ischemic stroke[J].Atherosclerosis,2015,240(1):149-153.

[7]TopaKinaR,Barrick TR,Howe FA,et al.Blood-brain barrierpermeability isincreased in normal-appearing white matter in patients with lacunar stroke and leucoaraiosis[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry,2010,81:192-197.

[8]Arboix A,Martí-Vilalta JL.Lacunar strok[J].ExpertRevNeu-rother,2009,9(2):179-196.

[9]Amarenco P,Benavent e O,Goldstein LB,et al.Results of the Stroke Prevention by AggressiveReduction in Cholesterol Levels trial by stroke subtypes[J].Stroke,2009,40(4):1405-1409.

[10]Dam VH,Van den Heuvel DM,Van Buchem MA,et al.Effect of pravastatin on cerebral infarcts andwhite matter lesions[J].Neurology,2005,64(10):1807-1809.

[11]Mok VC,Lam WW,Fan YH,et al.Effects of statins on the progression of cerebral white matter lesion:Post hoc analysis of the ROCAS(Regression of Cerebral Artery Stenosis)study[J].J Neurol,2009,256(5):750-757.

[12]Fu JH,Mok V,Wong A,et al.Effects of Statins on Progression of Subclinical Brain Infarct[J].Cerebrovasc Dis,2010,30(1):51-56.