针刺内关穴对心肌缺血中枢神经调节作用的研究进展❋

薛 艳，吴 松，李 佳，王 华

(湖北中医药大学针灸骨伤学院，针灸治未病湖北省协同创新中心,武汉 430061)

【综述】

针刺内关穴对心肌缺血中枢神经调节作用的研究进展❋

薛 艳，吴 松，李 佳△，王 华△△

(湖北中医药大学针灸骨伤学院，针灸治未病湖北省协同创新中心,武汉 430061)

大量的临床实践证实了“心胸内关谋”这一经典论述，研究内关穴治疗心脏疾病的作用机制有利于揭示经穴脏腑相关特异性的机理。近年来，针刺内关穴抗心肌缺血作用机制的研究颇多，除了传统的心电图、病理学组织切片、B超外，还采用分子生物学技术、膜片钳技术、脑功能成像以及PET成像等技术来探讨针刺对脑的经典神经递质、神经激素、神经元代谢等影响，从器官、系统到细胞、受体、细胞核、基因、蛋白质分子等不同的层次上，为针刺抗心肌缺血的中枢神经调节机制提供大量的实验基础，故针对近年来针刺内关穴抗心肌缺血的中枢神经调节作用研究进展加以讨论。

内关；心肌缺血；中枢神经

心血管疾病作为威胁人类健康的主要疾病，其研究已经成为医学界的首要任务。临床研究发现，针刺具有改善心肌缺血作用，能有效调节冠心病患者心功能，促进缺血心肌损伤的恢复[1-2]。在针灸的现代研究中，有关经穴-内脏相关机制的研究一直是针灸领域的研究热点[3]。众所周知，对外周应激反应的调节中，神经-内分泌-免疫网络参与并引起一系列变化，而中枢神经占主导地位，目前这方面关于针灸的神经机制研究居多。因此，笔者就近年来有关针刺抗心肌缺血中枢神经作用机制的研究进展报告如下。

1 针刺内关穴对延髓头端腹外侧区调节作用

研究表明，延髓头端腹外侧区(RVLM)是整合中枢交感活动和控制中枢交感传出的最重要的部位[4]。RVLM区神经元发出下行纤维，抵达胸段脊髓灰质中间柱的交感节前神经元，从而发挥其调节心脏、血管和肾上腺髓质活动的作用。刺激RVLM区神经元可以加快心率，促进释放肾上腺髓质儿茶酚胺神经递质[5]。RVLM还含有多种神经递质和受体，如乙酰胆碱、血管紧张素、谷氨酸等，这类受体可增强交感紧张性，而另一类受体阿片肽、5-羟色胺(5-HT)、γ氨基丁酸等则抑制交感紧张性[6]，这些递质和受体的改变可能会导致心肌缺血的发病。课题组研究“双固一通”针法在发挥心脏保护作用机制，实验结果可见不同组织内阿片肽含量在急性心肌缺血模型的基础上显著升高，提示内阿片肽的释放在电针效应的过程中发挥重要作用[7]。

2 针刺内关穴对下丘脑的调节作用

下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)是由下丘脑、垂体和肾上腺组成，涉及人体诸多生理作用和病理变化，如情感、代谢调节、应激反应、免疫调节等[8]，通过内脏神经系统和内分泌系统，调控包括心血管系统在内的机体多种功能。研究证明，急性心肌缺血状态下HPA轴被激活，下丘脑兴奋，通过分泌促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)引起促肾上腺皮质激素(ACTH)增多，ACTH与钙离子协同作用于肾上腺皮质，刺激皮质醇(CORT)分泌增多[9]。所以，在探讨急性心肌缺血与HPA轴变化机制时，这一类激素CRH、CORT和ACTH可以作为客观指标参考。另外，下丘脑室旁核(PVN)内包含一定量的5-HT受体，并与自主性中枢有联系。5-HT能神经元引起与应激过程类似的反应，如交感肾上腺活动、代谢和激素反应等。因此，PVN内的单胺类神经递质可能在针刺心经保护心肌损伤中具有重要作用。

汤圆圆等通过动物实验得出，电针预刺激“内关”穴能降低ACTH及CORT的含量，调节急性心肌缺血引起的应激反应，并可能通过抑制下丘脑CRH的增高而降低血浆ACTH及CORT的含量，从而减轻急性心肌缺血诱发的机体应激反应，起到保护心肌的作用[10]。林亚平等早期实验也发现，内关穴能减少心肌缺血再灌注损伤大鼠血液中血清缺血修饰白蛋白含量，降低下丘脑β3-肾上腺素受体(β3-ADR)阳性表达。结果提示，内关穴发挥的效应机制与神经传导通路物质相关，能够有效抑制心肌缺血再灌注伤害性神经信号的传递过程，从而抑制应激反应起到心肌保护作用[11]。中枢单胺类神经递质去甲肾上腺素(NE)与心血管活动密切相关，NE作用于中枢α受体可引起心率减慢和血压降低，兴奋中枢β受体则效应相反，引起心率加快和血压上升。有研究显示，电针“神门”“内关”“太渊”穴治疗心肌缺血的机制与PVN区神经递质NE的释放有关，NE可能是电针防治心肌缺血的中枢调控物质之一[12]。急性心肌缺血状态下，下丘脑区β-内啡肽则表现为强分泌，而电针内关穴则下调PVN区β-内啡肽趋于正常水平，提示内关穴抗急性心肌缺血损伤的中枢机制中β-内啡肽发挥效应[13]。针对内关与心俞穴配伍是否具有协同效应，研究发现电针内关加心俞治疗心肌缺血模型，动物脊髓背根神经细束电活动的频率、波幅及多巴胺(DA)和NE能够被有效调节，且二穴联合应用的效果明显优于单穴[14]。脊髓背根神经活动可能是针刺作用发挥的重要传入途径，下丘脑内单胺类神经递质的变化亦可能是针刺发挥效应的中枢机制，但针刺信号的神经传入与大脑调控的机制研究还有待于进一步的探索。

脊髓外侧角P物质(SP)含量升高，可以促进交感神经元放电，进而降低迷走神经放电频率，总的效应量促使心率加快，房室交界的传导速度加快，心房肌和心室肌收缩能加强，从而治疗心肌缺血；一氧化氮合酶(NOS)可以催化一氧化氮(NO)生成，NO以其高度的脂溶性透过细胞膜进入血脑屏障，因此可以直接作用于外周血管平滑肌而发挥舒血管效应，同样达到改善心肌缺血状态。通过电针急性心肌梗塞(AMI)模型大鼠内关穴实验，有人研究发现针刺可以使自主神经放电频率得到调整，如迷走神经放电频率降低，交感神经放电频率增高，SP、NOS阳性表达在PVN、延髓迷走神经复合区及脊髓(c8-T2)外侧角等部位的表达均较高，推测内关穴可以促进自主神经中枢SP的合成与释放以及NOS活性表达[15]。在高脂血症大鼠AMI期，通过释放5-HT可以调控中枢对外周交感神经的兴奋作用，而电针“神门”穴或“内关”穴可以调节中枢分泌的5-HT进而防治AMI。实验认为，心肌梗死后的高脂血症大鼠下丘脑PVN区5-HT含量显著降低，而血清中5-HT含量显著增多，通过电针治疗可以有效逆转这种病理变化[15]。提示在高脂血症模型大鼠AMI期，电针可以通过影响中枢分泌5-HT促进交感神经兴奋，实现对AMI的治疗作用。

笔者认为，急性心肌缺血可引起机体交感神经系统兴奋，促进交感神经末梢释放儿茶酸胺诱发神经内分泌免疫反应。机体在发生急性心肌缺血时，作为一种急性伤害性刺激除了直接对心肌造成损伤诱发心绞痛外，还可能引起机体应激反应，使全身交感肾上腺素能活性增强。通过神经机制引起某些神经递质或炎性介质等化学活性物质合成、分泌或上调，导致和加重神经所支配组织发生反应，激活大脑内分泌免疫系统的“对话”，诱发机体的连锁免疫反应，引起或加重机体的炎症反应，进而引起全身病理生理发生变化。

3 针刺内关穴对孤束核的调节作用

孤束核(NTS)是内脏感觉核，是除盆腔脏器以外的内脏初级感觉传入的低级中枢。大鼠快速性心律失常和缓慢性心律失常模型中孤束核c-fos阳性细胞表达数均较正常大鼠增高[16]，而电针内关穴可以减少c-fos阳性表达，提示电针内关穴可能有拮抗因心律失常带来的伤害性传入信息对于NTS内神经元激活的作用。由此推测，针刺内关的传入信息，与快速性、缓慢性心律失常的伤害性刺激可能均在NTS内的神经元汇聚、整合，再经过下行传导系统调控心脏机能状态，即针刺内关可能通过“穴位针刺刺激-信号传导-孤束核整合-高位中枢调控-下行投射系统-调节心率”这一途径对心律失常进行双向调节。最近的研究也表明[17]，针刺内关、间使穴位可以抑制苯基双胍诱导的心动过缓以及迷走神经引起的NTS兴奋作用，有效治疗心肌缺血，而阻断NTS区域的GABA受体后针刺对心脏功能的调节减弱，表明NTS可能参与针刺调节心脏活动。

4 讨论

现代医学认为，应激引起的自主神经功能紊乱是心肌缺血发病不可忽视的重要原因之一，脑内交感神经在调节心血管活动和控制血压中发挥着重要作用[18]。脑内控制交感传出的神经结构可分为交感兴奋系统和交感抑制系统，正常情况下处于平衡状态，维持心血管活动和血压水平的稳定；而当各系统失衡如交感兴奋系统活动过强，或交感抑制系统活动过弱，则交感传出增强引起心率、血压等变化，时间过长便可诱发心肌缺血和高血压病。针灸治疗心血管疾病的疗效已被临床和研究人员广泛认可，其作用机制也从血管微循环、心血管活性肽、抗氧自由基以及中枢神经系统等方面取得了一系列成果[19]。针刺抗心肌缺血的机制与调控基因、细胞凋亡、心肌代谢水平、血小板活性功能以及中枢神经等有关，研究技术则涉及多方面，如基因芯片技术、代谢组学、蛋白质组学、高效液相色谱法、酶联免疫法等，其研究思路主要是通过比较循经取穴与他经取穴或非经非穴来探索针刺抗心肌缺血的机制[20]。多年来针灸研究趋近于一个推论：即针灸通过神经-内分泌-免疫网络发挥其调整内环境、抗御病邪的作用。然而人体是一个庞大而复杂的生命体系，神经纤维通过其网络投射到机体各个器官，参与监测内外环境、控制内外分泌腺的分泌，从而对机体的功能和代谢进行整体协调。神经系统还通过其广泛的外周神经突触及其分泌的神经递质和众多的内分泌激素，甚至还有细胞因子共同调控免疫系统；而免疫系统通过免疫细胞产生的细胞因子和激素样物质反馈作用于神经内分泌系统。基于这种网络系统的复杂性，目前的经穴/经脉(内关)-内脏(心)相关研究工作仍相对较少，系统性和深度都还不够。总之，针刺内关穴调节心肌缺血与下丘脑、中脑和髓质这一回路密切相关。内关穴改善急性心肌缺血针刺效应的作用途径是经多级水平、多级结构、多个环路相互协调、共同整合来实现对神经内分泌系统的综合调节。

我们通过总结以上文献，推论中枢神经内分泌调节部分下丘脑是通过以下途径调节心血管活动：一是通过交感神经并以低位脑干为中继站影响心交感神经的活动；二是通过神经内分泌途径影响其他神经递质分泌调节心血管活动。电针神门穴、内关穴、太渊穴均可促进心肌缺血模型大鼠下丘脑室旁核区NE的释放，经神经-内分泌网络调节因心肌缺血造成的交感、迷走神经功能紊乱，从而改善心脏功能[21]。笔者认为，积极关注结合现代医学的研究进展，拓展机理研究思路，深入研究不同腧穴配伍对冠心病治疗的协同作用机理，加强不同针灸治疗方法的治疗效应研究，以便更充分地发挥中医针灸优势。

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Research Progress of Acupuncture on PC6 on Regulation of Central Mechanisms on Myocardial Ischemia

XUE Yan， WU Song, LI Jia△, WANG Hua△△
(Collegeofacupunctureandorthopedics,HubeiUniversityofChineseMedicine/HubeiProvincialCollaborativeInnovationCenterofPreventiveTreatmentbyAcupunctureandMoxibustion,Wuhan430061,China)

A large number of clinical practice confirmed the classical arguments that “for heart and chest, it is point Neiguan”. It is helpful to reveal the mechanism of the correlation between acupoints and internal organs while studying the curative effect of Neiguan on the treatment of heart disease. In recent years, many research of Neiguan against myocardial ischemia focused on the traditional electrocardiogram, pathology biopsy, B ultrasound, and also adopted the molecular biology technology, patch clamp technique, brain imaging and PET imaging technology to investigate acupuncture effect on the classic neurotransmitters of the brain, neural hormone, and neuron metabolism, etc. It has provided a wide range of experimental basis from the organs and systems, to cells, receptor, cell nucleus, gene, protein molecules, and so on into different level. This article in view of the acupuncture against myocardial ischemia on central nervous regulation in recent years.

Neiguan; Myocardial ischemia; Nerve centre

国家自然科学基金资助项目(81403460，81273865)；湖北省自然科学基金资助项目(2016CFB221)；湖北中医药大学校级课题(XJ2014KJ003)

薛 艳(1995-)，女，医学本科，从事中西医结合的临床与研究。

△通讯作者：李 佳(1983-)，男，湖北人，讲师，医学博士，从事针灸效应的基础研究，18802780001，E-mail：ljlijia@163.com

R246.1

A

1006-3250(2017)04-0592-03

2016-11-20

△△指导老师