栀子厚朴汤的药效活性成分研究进展

初云海，贾静丽，田明*，刘杨，郑超，宋小雪，贾永囡

(1.黑龙江中医药大学附属第一医院，黑龙江 哈尔滨 150040；2.黑龙江中医药大学，黑龙江 哈尔滨 150040)

栀子厚朴汤的药效活性成分研究进展

初云海1，贾静丽1，田明1*，刘杨2，郑超2，宋小雪2，贾永囡2

(1.黑龙江中医药大学附属第一医院，黑龙江 哈尔滨 150040；2.黑龙江中医药大学，黑龙江 哈尔滨 150040)

对经方栀子厚朴汤中单味药成分及汤剂中抗抑郁、抗焦虑、保肝利胆、增加冠状动脉血流量、改善心肌代谢的药效活性成分及肝脏毒性成分研究进行了综述，阐述了药效物质作用基础，为其临床应用及药物开发提供参考。

栀子厚朴汤；活性成分研究；综述

栀子厚朴汤出自《伤寒论》，由栀子、厚朴和枳实三味药组成，具有清热除烦、宽中消满的功效，用于外感病邪热内陷、气机阻滞，卧起不安之证，现代临床常用于治疗神经官能症、抑郁症、焦虑症、传染性肝炎、慢性胰腺炎、急慢性胆囊炎，反流性食管炎等，显示出较好疗效[1-7]。近年来，对栀子厚朴汤中活性成分多有研究，本文对栀子厚朴汤药效活性成分研究进展进行了综述，为探索其作用机制和开发应用提供参考依据。

1 栀子厚朴汤主要药效成分研究

1.1 抗抑郁活性成分研究

现代药理及临床研究显示栀子厚朴汤具有抗抑郁作用[4,8]。晏艳[8]采用HPLC、药理学实验及化学计量学等研究方法,确定厚朴为栀子厚朴汤发挥抗抑郁作用的关键药材;推测和厚朴酚与厚朴酚可能是栀子厚朴汤的主要抗抑郁活性成分。屈晓晟[9]提取栀子厚朴汤中间体，进行指纹图谱研究和抗抑郁药效学试验，发现抗抑郁效果最为显著的成分是厚朴酚、和厚朴酚色谱峰。胡志研[10]采用超临界流体提取法得到栀子厚朴汤中具有显著抗抑郁效果的脂溶性成分厚朴酚及和厚朴酚,并发现栀子厚朴汤抗抑郁效果随两个活性成分含量的増加而增加。

1.2 抗焦虑活性成分研究

魏洪波[11]探讨栀子厚朴汤加减联合生石膏治疗焦虑症的临床效果中发现，无论在治疗有效率上，还是在患者烦燥、紧张、恐惧程度的改善效果上，栀子厚朴汤均优于西药艾司唑仑。管桂芳[12]在观察联合应用血府逐瘀汤和栀子厚朴汤加减治疗焦虑症患者的临床疗效中发现，联合应用效果较明显，并推测治疗机制与提高5-HT及γ-氨基丁酸含量和降低去甲肾上腺素(NE)的含量相关。朱兰[13]等采用不同技术在栀子厚朴汤中分离鉴别出了7个特征成分，发现栀子厚朴汤中主要成分的溶出受配伍影响，栀子厚朴汤多组分协调作用有抗焦虑药效。

1.3 保肝利胆作用及肝脏毒性成分研究

汪汀等[14]建立大鼠在体单向肠灌流模型，发现栀子厚朴汤方剂配伍能增加主要药效物质栀子苷的吸收。栀子苷的药效作用主要有镇痛、抗炎、抗内毒素、保肝利胆、脑缺血保护作用，主要对肾脏和肝脏存在毒理活性[15]。龙绍疆[16]给SD大鼠灌胃栀子厚朴汤,进行急性毒性和长期毒性实验，发现长期无毒作用剂量小于8.5 g/kg，大鼠最大耐受剂量为56 g/kg、112 g/kg剂量致大鼠死亡，并使肝脏、肾脏和胃肠道损伤,动物表现出脏器颜色异常，肝肾损伤等较为明显的毒性特征，表明栀子厚朴汤具有一定的肝脏毒性。王清然[17]在含栀子复方肝脏毒性研究中推断，栀子厚朴汤所表现的毒性可能与复方中的栀子苷、栀子苷的代谢产物京尼平和京尼平与氨基酸的代谢产物栀子蓝的作用有关,也可能与栀子苷的吸收在体内蓄积引发的毒性有关。

近年来在栀子苷的保肝利胆和肝脏毒性方面有很多争议，很多研究推测栀子苷的肝脏毒性可能与剂量、给药途径、种属差异有关[17]。目前，对栀子厚朴汤肝脏毒性的物质基础和机制研究比较薄弱，需要通过各种体内、体外实验研究栀子厚朴汤中的各种成分在一定剂量下是否有肝脏毒性，此外，对于栀子厚朴汤复方的研究，应加大研究开发力度。

1.4 增加冠状动脉血流量、改善心肌代谢成分研究

庄波阳[18]采用高效液相柱前衍生化法和荧光法测定出栀子厚朴汤中的奥克巴胺，辛弗林，酪胺和N-甲基酪胺等4个生物碱，这些生物碱具有强心作用,能增强心输出量,收缩血管,提高总外周阻力[19],刺激脂肪分解、氧化,提高脂肪代谢率，降低肥胖患者的脂肪含量[20-21]。

2 栀子厚朴汤中主要化学成分研究

2.1 栀子厚朴汤中各单味药及全方的成分研究

栀子厚朴汤中栀子的主要成分为环烯醚萜类和藏红花素两大类[22]。枳实中的主要成分为橙皮苷、柚皮苷、辛弗林等[23]。厚朴中有效成分主要为厚朴酚、和厚朴酚、木兰箭毒碱等。栀子厚朴汤中主要化学成分为环烯醚萜苷类、黄酮类、酚类、生物碱类等[24]；孙艳清[25]定量分析了栀子厚朴汤中的栀子苷、橙皮苷、和厚朴酚以及厚朴酚4个成分；庄波阳[18]用高效液相柱前衍生化法和荧光法测定栀子厚朴汤中奥克巴胺，辛弗林，酪胺和N-甲基酪胺等4个生物碱；宋静[26]等测定了栀子厚朴汤醇提液中栀子苷、柚皮苷、橙皮苷、新橙皮苷、和厚朴酚与厚朴酚等6个主要成分的含量;黄春跃[27]发现栀子厚朴汤颗粒提取物中有辛弗林，栀子苷，芸香柚皮苷，橙皮苷，和厚朴酚，厚朴酚等色谱峰，且与各单味药的色谱峰的相似度达99%。孙丽丽等[28]测定栀子厚朴汤剂给药后的血药浓度，发现方中各药共同配伍应用使柚皮素的AUC0-24 h降低，而橙皮素的AUC0-24 h增加。

2.2 栀子厚朴汤中挥发油成分的研究

枳实挥发油有抗菌、镇痛、中枢抑制作用,对慢传输型便秘大鼠有较好的治疗作用。全方中配伍比例和药效作用最大的是厚朴，厚朴挥发油具有抗炎、抗菌、抗疲劳、促进大鼠胃排空等作用。枳实和厚朴两药的挥发油都有各自的药理作用,但两药配伍对其成分及药理作用产生一定影响。

胡志研[10]在栀子厚朴汤中共鉴定了82个挥发油成分，挥发油成分组成与各单味药材的配伍比例及提取效率有关，与三个单味药的挥发油共有成分为12个,未检测到新化合物；D-柠檬烯、β-桉叶油醇、α-桉叶油醇和γ-桉叶油醇,占栀子厚朴汤总挥发油的80.37%，被确定为栀子厚朴汤挥发油的主要成分。

D-柠檬烯有抗氧化、抗炎、抗癌等生物活性[29-31]。α-桉叶醇抗神经炎症,治疗三叉神经血管系统如偏头痛神经源性炎症[32],预防脑损伤大鼠局灶性脑缺血[33]。β-桉叶油醇有抗血管形成[34]、抗肿瘤[35]和健脾燥湿的作用[36]，是神经系统疾病的常用治疗药[37-38]；D-柠檬稀和β-桉叶油醇还有促进大鼠胃排空作用[39-40]，γ-桉叶油醇，是多伞阿魏抑制胃癌细胞增殖作用的成分之一[41]。这些挥发油活性成分，可作为评价和控制栀子厚朴汤质量的指标性成分。

2.3 栀子厚朴汤挥发油提取制备研究

目前，栀子厚朴汤挥发油提取分离主要包括固相微萃取、超临界CO2萃取、溶剂回流法、超声波提取和经典的水蒸气蒸馏等提取方法，定性定量分析方法有GC-FID、GC-MS法等[10]。

黄春跃[42]用饱和水溶液法制备栀子厚朴汤超临界CO2萃取物的包合物时，萃取物用β-环糊精包合，得到粉末状的包合物，包合物中包含栀子、厚朴、枳实三味药材中的挥发性成分，这种包合物能提高栀子厚朴汤的稳定性，利于栀子厚朴汤的保存和制成其他口服剂型，以便满足临床需要。胡志研[10]首次用加速溶剂萃取-分散液相微萃取法提取栀子厚朴汤中的脂溶性成分，此方法有效减少了栀子厚朴汤中的挥发性成分的损失,但与水蒸气蒸馏法相比，虽提取出了24个新成分，但仍有44个挥发性成分未被检出，这种方法为提取栀子厚朴汤的脂溶性成分如厚朴酚、和厚朴酚提供技术支持，为阐明传统药物治病的物质基础提供理论依据。

3 小结

栀子厚朴汤是热郁胸腹证的代表方剂，中医学认为邪热侵袭，上扰心胸，内壅脾胃，浊气不行，以致热郁胸腹。临床表现为心烦或脘腹胀满、口渴、舌质红、苔薄黄、脉数等症。药理研究表明，栀子厚朴汤具有抗抑郁、保肝利胆、抑菌、增加冠状动脉血流量、改善心肌代谢及增加胃肠节律性蠕动等作用[3]，对栀子厚朴汤的主要药效成分研究、药理研究机制、毒性研究及质量控制等方面的研究，展现出栀子厚朴汤有较高的应用开发价值。如何有效的提取栀子厚朴汤药理药效成分，明确各成分药效作用机制和相互作用机制，提高其稳定性，使栀子厚朴汤的开发应用价值达到最大化仍然是急需研究和解决的问题。

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R285

A

1002-2406(2017)06-0127-03

黑龙江省中医药科研项目(No.ZHY16-094)

初云海(1973-)，男，副主任药师，主要研究方向:中药调剂及方剂研究。

田明*(1963-)，男,教授,硕士研究生导师,主要研究方向:中药新药研发。

2017-05-24

修回日期：2017-06-10