肺原发性移植物失功的研究进展

苏昆松，梁朝阳

（中日友好医院 胸外科，北京 100029）

肺原发性移植物失功的研究进展

苏昆松，梁朝阳★

（中日友好医院 胸外科，北京 100029）

2005年，国际心肺移植协会发表了关于原发性移植物失功的标准定义，促进了发生于肺移植术后72h内的急性肺损伤的相关学术交流。原发性移植物失功一直具有较高的发生率和致死率。本文重点关注原发性移植物失功的研究进展，并对预防和治疗展开设想。原发性移植物失功是肺移植术后早期发生率及致死率均较高的并发症[1，2]，我们将对原发性移植物失功的流行病学、病生理学、危险因素、预防及治疗策略进行综述。

1 定义

原发性移植物失功，是肺移植术后72h内发生的急性肺损伤，被定义为异体移植物的低氧血症和肺泡浸润。2005年，国际心肺移植协会对原发性移植物失功进行了标准定义，并统一了临床综合征的分级标准。原发性移植物失功的分级是基于PaO2/FiO2（P/F）和异体移植物影像学上的肺泡浸润、肺水肿表现。在确诊原发性移植物失功之前仍需除外其他可能干扰的因素，包括急性排斥反应、肺静脉阻塞、心源性肺水肿以及肺炎。原发性移植物失功的严重程度在术后72h内需要每天重新评估。3级原发性移植物失功是指在ECMO条件下或者FiO2＞0.5条件下P/F＜200，并且影像学上有渗出表现[2]。

肺术后再灌注任何时间发生的3级原发性移植物失功相比低分级的原发性移植物失功在肺损伤的血清标记物具有更大的变动并且具有较高的致死率[1]。然而，即便在3级原发性移植物失功的患者中，肺水肿持续时间以及致死率在不同人群之间的差异也很大，这也暗示不同亚型之间肺损伤程度的差异性[3]。去年，国际心肺移植协会着手重新定义原发性移植物失功；因此，将来的新标准必须瞄准以下几个问题：原发性移植物失功的开始时间和进展情况；不同FiO2条件下PaO2/FiO2测量的精确性；单肺和双肺移植；肺纤维化患者分级的差异性。

2 流行病学和临床结果

有报道显示[1，4～7]，3级原发性移植物失功术后总体发生率为7.9%，而3级原发性移植物失功在术后3d内的发生率接近于30%。这种差异性可能归结于不同学术中心和危险因素分布的差异性。

原发性移植物失功与肺移植术后早期和晚期死亡率息息相关。 研究发现[1，4，6，7]，无论何时出现的 3 级原发性移植物失功相比于较低分级的原发性移植物失功，住院时间更长、机械通气时间更长、90d内死亡率更高。肺移植术后48h或72h内发生的3级原发性移植物失功使患者90d内死亡的风险提高了18%。另外，细支气管阻塞综合征是一种慢性异体移植物失功的表现方式，所有的原发性移植物失功患者发生细支气管阻塞综合征的风险较高。

3 病生理学

原发性移植物失功是由多种因素共同作用的结果，包括供体脑死亡后激发的多种有害机制、机械通气、取肺、储存以及缺血再灌注。缺血再灌注是在一段时间缺血造成大量底物积累后的急性炎症。最近的研究[8]主要集中在固有免疫活动、上皮细胞损伤、内皮细胞失功以及细胞因子释放的相互作用。

3.1 固有免疫活动

固有免疫途径的调节，包括toll样受体（TLR）以及核苷酸结合低聚体类似受体炎性体信号，已经在缺血再灌注的动物模型体内以及原发性移植物失功的患者得到了证实[9]。动物模型实验证实缺血再灌注的发生主要在2个不同的时期，并且存在双峰效应，早期是由供体巨噬细胞和淋巴细胞介导的固有免疫系统所诱导，后期是由受体单核细胞、T辅助细胞和中性粒细胞所诱导。

最近，一系列的固有免疫细胞、固有淋巴细胞在炎症调节、屏障保护、修补以及宿主防御中所起的作用逐渐被认知。研究发现[10]，尽管固有淋巴细胞具有淋巴细胞形态，它们缺少抗原受体并且可以根据细胞因子表达和功能进行分类。2类固有淋巴细胞能够产生2型T辅助细胞相关因子并且在人体的血液和肺中能够孤立存在，提示具备交换能力。在动物模型实验中，2类固有淋巴细胞在维持气道上皮完整性以及在气道重构过程中起到了重要作用。移植受体支气管肺泡灌洗液中2类固有免疫细胞的存在使得我们在固有免疫细胞作用和原发性移植物失功的其他固有免疫细胞的探索上充满希望。

3.2 上皮细胞损伤

大量上皮细胞损伤的标记物已经在大量的动物和人体研究中被证实和原发性移植物相关，包括糖基化终末产物受体（RAGE）、V型胶原蛋白以及血浆clara细胞分泌蛋白。由于多数移植供体存在创伤性脑损伤，创伤性脑损伤在上皮细胞损伤以及缺血再灌注中所起的作用越来越受到关注。有研究发现[11]，创伤性脑损伤后坏死神经云释放的高迁移率族蛋白B1（HMGB1）是一种高度危险的相关分子，正如缺血性再灌注后的肺泡巨噬细胞。HMGB1连接到TLR和RAGE，导致细胞因子释放和组织损伤。动物模型实验证实了HMGB1致使RAGE激活可能通过上皮细胞核转录因子 （NF-kB）的激活和杀伤性T细胞产生IL-17对缺血再灌注进行作用。有学者发现[11，12]，脑死亡供体HMGB1的上升水平跟移植前后的低PaO2/FiO2相关。阻断RAGE和减少上皮细胞损伤的治疗策略需要在接受创伤性脑损伤后脑死亡的供体肺的受体中进行探索。

3.3 内皮细胞失功

缺血过程中血流的变化致使钾离子内流通道关闭和随后的内皮细胞去极化。这种去极化导致活性氧（ROS）和一氧化氮（NO）的产生，增加了中性粒细胞的黏附分子、减少外溢，同时激活了NF-kB和其他转录因子[13]。随后的灌注导致内皮细胞的超极化以及正如缺氧的一系列瀑布效应，导致了远期的氧化损害。将来针对改善内皮细胞和减少原发性移植物失功的治疗靶点可能包括确保体外肺灌注、钾离子通道协同剂的使用以及活性氧产物的抑制。

除诱导氧化损伤以外，血流的缺失破坏了内皮细胞屏障并且导致血管重塑。鞘氨醇激酶-1（S1P）控制着内皮细胞紧密连接结构并且抑制趋化作用。动物实验[14]已经证实，再灌注之前如果增补S1P能够减少炎症因子的产生和改善氧合。

3.4 趋化作用和细胞因子

在大多数较为统一的器官模型中，再灌注损伤被证实为大量促炎因子的释放以及受体免疫细胞迁移过程中产生的化学因子，包括 IL-1、IL-6、IL-8、IL-11、干扰素 γ 和TNF[15]。这些发现已经在人体肺的观察研究正得到了证实并且将来可能被用为治疗靶点。

4 临床危险因素

4.1 供体相关临床危险因素

供体相关因素包括年龄、美非种族、女性和吸烟史。吸烟史被提出来能够增加氧化损伤和再灌注损伤[16]。有学者发现[17]，吸烟＞400支年的供体相比＜400支年的供体，供体肺更不适合移植、肺水肿的发生率以及IL-8的水平都较高，并且肺泡清除率更低，表明了吸烟因素是剂量相关效应。由于不同的研究采用不同的吸烟分组方式，供体吸烟对原发性移植物失功的影响很难确定，而且吸烟状态的采集是通过其他人。最新的一项研究表明[18]，尽管供体吸烟会带来更差的受体结果，但这样的病例接受同种异体移植后，其生存率仍然比未行移植的高。

供体获得性因素包括延长通气时间、误吸史、创伤，这些因素虽然没有在研究中获得证实为原发性移植物失功的危险因素，但却是潜在的危险因素。我们需要在标准供体管理上努力，从而使供体-受体配对达到最优化。

4.2 受体相关危险因素

原发性移植物失功危险因素包括∶肥胖、肺动脉高压、特发性肺间质纤维化以及结节病。在进行多因素分析之后发现，肥胖和受体的高体重指数是原发性移植物失功的独立预测因子。调节脂肪组织以及具有炎症属性的高水平血清瘦素会增加原发性移植物失功的风险以及增加致死率。这项研究证实了之前的研究所提到的观点——肥胖会增加急性肺损伤的风险。尽管脂肪过多被证实和原发性移植物失功相关，但目前并知道如何更好地评估身体组成，因为有最新的一项研究[19]表明，以BMI作为评估脂肪多少的指标是不准确的。

4.3 围手术期危险因素

手术相关的原发性移植物失功危险因素包括：单肺移植、延长缺血时间、心肺分流术的应用、输血量＞1L、Euro-Collins贮存方法以及再灌注 FiO2＞0.4。 研究表明[20]，超大的同种异体移植物能够减少3级原发性移植物失功的风险，并且能提高双肺移植受体的生存率，尤其是没有慢阻肺病史的受体。

不同移植中心的手术方式差异导致很难拥有统一的术中危险因素。疾病严重程度的不同以及移植适应证的差异致使术中危险因素的研究更为复杂化。将来的研究要探索心肺分流术按计划实施和急诊下实施的差异性，要评估再灌注时低PaO2对原发性移植物失功的影响，要探索手术因素增加原发性移植物失功风险的机制。

5 预防和治疗

尽管观察性研究实验已经表明吸入性一氧化氮能够改善临床效果，但是随机对照实验[21]却并没有证实iNO在原发性移植物失功所起到的作用。人可溶性I型补体受体、纤维蛋白溶酶原活化因子拮抗剂和外源性肺泡表面活性分子已经被证实对原发性移植物失功产生有利作用，包括肺泡气-动脉血氧分压差[22]。

原发性移植物失功的治疗仍然很大程度上依赖或者受急性呼吸窘迫综合征的治疗策略的影响。尽管多数中心采用低通气量和低潮气量，但一般是基于受体的身体特点而不是依据供体的身体特点。尽管iNO对于原发性移植物失功的作用并没有被证实，但可能对于移植后发生移植物失功以及移植后发生顽固性低氧的患者可能会有效果[23]。

静脉-动脉ECMO在很多文献中被报道用于移植术后发生低氧血症和血流动力学不稳定的患者。由于心肺分流术和原发性移植物失功之间的关系，许多学者也在评估术中用静脉-动脉ECMO代替心肺分流术的效果。静脉-动脉ECMO的使用减少了机械通气时间和ICU/住院时间，并且降低了输血的比例，但是90d内的死亡率却没有区别。随着ECMO技术的发展，包括高质量膜和涂层电路的进展，静脉-静脉ECMO越来越多被使用，并且被证实相比静脉-动脉ECMO具有相同的移植效果和生存率。部分学者正在评估体外生命支持如静脉-静脉、静脉-动脉和动脉-静脉ECMO可以作为肺移植的“桥梁”。将来需要更多的研究来探索如何判定最佳受体；建立标准化管理策略以及了解体外生命支持对于原发性移植物失功的影响[24]。

6 展望

体外肺灌注技术已经让许多商业设备出现，各种分类包括泵分类、流量分类、移动性分类、灌注液分类以及是否内通气。体外肺灌注能够增加肺使用率、降低原发性移植物失功的发生率以及同标准供体肺相比具有相同的30d、1年及3年生存率[25]。还有少数病例[26]已经证实同标准供体肺相比，利用体外肺灌注技术能够使得患者术后1年急性排斥反应和急性呼吸道感染的发生率相同。这项技术已经使得脑死亡供体和心脏停跳供体移植效果相同[27]。手提式肺灌注设备已经被用来减少缺血时间。尽管手提式肺灌注设备是充满希望的，但随机对照实验的结果仍然不清楚。体外肺灌注技术将会很好地扩大供体的选择范围并且能够提高器官质量、降低原发性移植物失功的发生率。将来需要多中心前瞻研究以原发性移植物失功作为终点来研究这项技术。

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R3

A

1001-0025（2017）04-0251-04

doi；10.3969/j.issn.1001-0025.2017.04.016

* 本文通讯作者。

苏昆松（1988-），男，住院医师，医学博士。

2017-04-27

2017-05-25