阿帕替尼治疗胃大细胞神经内分泌癌1例

苏 鑫，李远良，谭煌英

（中日友好医院 中西医结合肿瘤内科 ，北京 100029）

阿帕替尼治疗胃大细胞神经内分泌癌1例

苏 鑫，李远良，谭煌英*

（中日友好医院 中西医结合肿瘤内科 ，北京 100029）

患者男性，62岁，2015年6月开始无明显诱因间断剑突下、上腹部疼痛，进行性加重，伴体重下降。2016年1月因剑突下疼痛明显，伴食欲减退，就诊于当地医院，B超及CT 提示肝多发占位，查 CEA 升高（21.95ng/ml），GGT 升高（100U/L）。行胃镜检查：“贲门黏膜可见环形巨大溃疡，向下延伸至胃底后壁、胃体上部后壁溃疡。”活检病理示：（胃底）大细胞神经内分泌癌。 免疫组化：CK（AK1/AK3）（+），CgA（+），Syn（+），Ki-67（+80%）。

2016年2月23日就诊于我病区，行腹部增强CT（图1、2，见封三）示：“贲门及胃小弯恶性肿瘤性病变，侵及左侧肾上腺，伴周围及腹膜后淋巴结转移；肝内多发转移瘤”。诊断：（1）胃大细胞神经内分泌癌 G3（Ⅳ期），双肺转移，肝多发转移，腹腔淋巴结转移，左肾上腺转移；（2）高血压；（3）糖尿病；（4）十二指肠溃疡；（5）偶发室性早搏；（6）脾大；（7）胆囊结石。

图1、2 2016年2月腹部增强CT。贲门及胃小弯恶性肿瘤性病变，伴周围及腹膜后淋巴结转移；肝内多发转移瘤。图 3、4 2017年2月腹部增强CT。肝实质内弥漫大小不等结节影，可见轻度环状强化。与1年前比较，病灶大小基本不变，密度下降。

2016年3月～8月多次行全身化疗。先后予依托泊苷+顺铂化疗1个周期、奥沙利铂+卡培他滨化疗1个周期，均因副反应不能耐受停止。2016年4月30日开始改用单药替吉奥，化疗4个周期后疗效评价疾病进展（PD）。2016年8月11日开始口服靶向药物阿帕替尼，250mg，qd。出现血压升高至148/87mmHg，自服替米沙坦控制。2016年10月～2017年2月间3次复查腹部增强CT，可见肝实质内弥漫大小不等结节影，轻度环状强化，大小基本不变，但病灶密度较前不断下降。根据安德森肿瘤中心CHOI标准，疗效评价为疾病稳定（SD）。患者在服用阿帕替尼期间，进食增加，精神体力较前好转。2017年2月10日腹部增强CT见图3、4（封三），与1年前比较，病灶大小基本不变，密度下降。

2017年3月患者开始厌食乏力，体重下降，查肿瘤标志物CEA、NSE较前明显升高，考虑病情进展，停用阿帕替尼。此后患者因进食少，消瘦明显，仅用支持治疗。末次随访时间为2017年4月30日，目前患者仍存活。

讨论 胃神经内分泌癌，包括大细胞和小细胞神经内分泌癌，恶性度高，较少见，主要发生于老年男性，平均发病年龄60岁。血清胃泌素正常或轻度升高。胃镜表现为单发、巨大溃疡或球形息肉，病灶直径常＞5cm，可发生于胃的任何部位。临床表现为黑便、消瘦、上腹疼痛。预后极差，确诊时80%～100%的患者已出现肿瘤转移，生存期短，肿瘤相关死亡率＞50%[1]。

胃大细胞神经内分泌癌患者局限期采取手术治疗，原则同胃腺癌，行部分胃或全胃切除+区域淋巴结清扫，术后需行辅助化疗。但多数患者确诊时已发生远处转移，无手术机会。晚期患者首选化疗，常用EP方案作为一线治疗，有效率为67%[2]。在日本IP方案也常用做一线治疗[3]，国内也有小样本的报道[4]，IP方案治疗16例胃肠胰神经内分泌癌，有效率57.1%。二线化疗方案选择包括FOLFOX和FOLFIRI[5]。

该患者确诊时胃大细胞神经内分泌癌晚期，无手术机会，采用一线、二线治疗方案均因副反应不能耐受而停用，单药替吉奥3个月后病情进展。采用靶向药物阿帕替尼治疗后PFS为6个月，延长了患者生存期。

阿帕替尼是一种新型口服小分子抗血管生成制剂，可高度选择性地结合并抑制血管内皮细胞生长因子受体-2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR-2），从而抑制肿瘤血管生成，抑制肿瘤生长[6]。由于阿帕替尼在胃癌的Ⅲ期临床试验中显示出良好的生存获益，该药于2014年10月被国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准上市用于晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌三线或三线以上的治疗[7]，但用于晚期胃神经内分泌癌的治疗目前尚未见报道。本例患者在多线化疗失败以后，使用阿帕替尼治疗无进展生存期长达6个月，延长了患者的生存期，提示阿帕替尼对胃大细胞神经内分泌癌有一定疗效。

[1]谭煌英.胃神经内分泌肿瘤的诊断与治疗进展[J].世界华人消化杂志，2016，24（22）：3329-3336.

[2]Strosberg JR，Coppola D， Klimstra DS，et al.The NANETS consensus guidelines for the diagnosis and management of poorly differentiated（High-Grade）extra pulmonary neuro-endocrine carcinomas[J].Pancreas，2010，39（6）：799-800.

[3]Yamaguchi T，Machida N，Morizane C，et al.Multicenter retrospective analysis of systemic chemotherapy foradvanced neuroendocrine carcinoma of the digestive system[J].Cancer Sci，2014，105：1176-1181.

[4]Lu ZH，Li J，Lu M，et al.Feasibility and efficacy of combined cisplatin plus irinotecan chemotherapy for gastroenteropancreatic neuroendocrine carcinomas[J].Med Oncol，2013；30：664.

[5]Garcia-Carbonero R，Sorbye H，Baudin E，et al.ENETS consensus guidelines for high-grade gastroenteropancreatic neuroendocrine tumorsand neuroendocrine carcinomas[J].Neuroendocrinology，2016，103（2）：186-194.

[6]Zhang H.Apatinib for molecular targeted therapy in tumor[J].Drug Des Devel Ther，2015，9（11）：6075-6081.

[7]秦叔逵，李进.阿帕替尼治疗胃癌的临床应用专家共识[J].临床肿瘤学杂志，2015，20（9）：841-847.

* 本文通讯作者。

2017-05-31

2017-06-10