P物质与心力衰竭研究进展

许 莹，顾 勤，曲 晨（南京鼓楼医院重症医学科，南京医科大学第二附属医院老年医学科，江苏 南京0000）

P物质与心力衰竭研究进展

许 莹1，顾 勤1，曲 晨2
（1南京鼓楼医院重症医学科，2南京医科大学第二附属医院老年医学科，江苏 南京210000）

P物质（Substance P，SP）是广泛存在于感觉神经末梢的一种速激肽，在机体受到刺激时从神经末梢释放，参与全身多种病理生理学过程如痛觉传递、炎症、免疫调节等．研究表明心脏表面有SP免疫反应阳性的神经纤维分布，特别是在心内神经节、心外膜和冠状动脉周围分布密集，在心脏受到伤害性刺激时大量释放，并在心力衰竭发生发展中发挥着双重作用：在心脏急性缺血期SP通过强有力的扩血管作用尤其是舒张冠状动脉发挥心肌保护作用，而对于非缺血诱导的心肌重塑和慢性心脏衰竭往往起到不良的作用．本文回顾了SP在各类心力衰竭中的生物学效应及其作用机制，并对其在心力衰竭中的作用作一综述．

P物质；心力衰竭；感觉神经

0 引言

P物质（Substance P，SP）是广泛存在于感觉神经末梢的一种神经肽，属于速激肽家族．除SP以外，这一家族还有另外两个成员分别为神经激肽A（Neurokinin A，NKA）和神经激肽B（Neurokinin B，NKB）．NKB仅存在于中枢神经系统中，由TAC2基因编码．SP和NKA存在于中枢神经系统以及外周感觉传入神经元，均由TAC1基因编码［1］．TAC1基因的mRNA有四个亚型（α、β、γ和δ）．其中NKA仅接受β和γ亚型编码，而SP可接受全部四种亚型编码．说明NKA总是会伴随着SP合成、存储和释放，而SP可以单独存在［1］．SP主要与神经激肽⁃1（Neurokinin⁃1，NK⁃1）受体结合［2］，从而发挥多种生物学效应，包括促进平滑肌收缩、血管舒张、致痛觉以及调节炎症／免疫细胞功能等［3］．在心脏中，SP往往发挥着双重的调节作用：即在心脏急性缺血期通过强有力的扩血管作用尤其是舒张冠状动脉发挥心肌保护作用，而在非缺血诱导的心肌重塑和慢性心脏衰竭往往起到不良的作用［4－5］．本文主要通过回顾SP在心力衰竭发生发展中的生物学作用，探讨SP在心力衰竭中的临床意义．

1 SP与心力衰竭的基础研究进展

既往的研究证实，SP存在于动物心脏的感觉神经末梢中，主要是有 C纤维感觉神经．1980年，Reinecke等［6］发现哺乳动物心脏中含有SP，其研究证实豚鼠心脏的冠状动脉周围存在SP阳性的感觉神经纤维．随后有研究表明［7］SP也存在于心房肌、心室肌以及二尖瓣、三尖瓣区域．同时，Wharton等［8］发现SP也存在于心内膜中，尤其是周围的骨小梁和心室乳头肌．Papka等［9］观察到在心外膜以及心包壁也有分泌SP的神经元分布．随着研究继续深入，Dalsgaar等［10］发现分泌SP的神经纤维在心脏中往往是与冠状动脉并行．Hoover等［11］研究显示在接受冠状动脉旁路移植术的患者中，分泌SP的神经纤维主要存在于右心房．而对肥厚性心肌病患者进行的心肌活检发现，分泌SP的神经纤维往往与小动脉，毛细血管以及小静脉并行［12］．除此之外，在动脉粥样硬化的冠状动脉外膜血管周围也发现有SP存在［13］．

心脏迷走神经兴奋可以减少右心房分泌SP，但不能减少心室分泌SP，所以心室的SP分泌的神经元可能在胸脊髓的区域［14］．SP既往被认为是C纤维感觉神经元分泌，辣椒素可以使C纤维感觉神经元变性，从而促进SP释放；而研究证实，使用辣椒素处理大鼠心脏后，仍有少量的SP分泌，说明SP还有其他的分泌途径．小鼠心脏在缺氧条件下内皮细胞可释放少量SP［15］．

从SP受体方面来看，分别使用选择性NK⁃1受体激动剂和选择性 NK⁃2受体激动剂可导致右心房神经元的活性降低，而使用选择性神经激肽⁃3（Neurokinin⁃3，NK⁃3）受体激动剂可使神经元活动增强．在新生大鼠心肌细胞中已经发现了NK⁃1和NK⁃3受体基因表达，但未发现NK⁃2受体基因表达［16］．

辣椒素常常被认为是SP的拮抗剂，在使用辣椒素预处理的缺血再灌注的小鼠心脏模型中发现，经过预处理的小鼠心脏再灌注后心率、冠状动脉血流以及左心室压力均降低［17］．使用SP预处理的小鼠心脏再灌注后其收缩功能和冠状动脉血流恢复．然而Chiao等［18］对豚鼠心脏进行15 min缺血再灌注60 min后，发现使用NK⁃1受体拮抗剂或辣椒素预处理的心脏在再灌注结束后左心室压力和左心室舒张压明显增强．这两个研究结果相互矛盾可能与缺血时间的长短有关．Ren等［19］发现，SP在糖尿病大鼠心脏缺血再灌注后并没有升高，而在正常鼠中SP水平升高，使用SP预处理的糖尿病鼠缺血再灌注后肌酸激酶和肌钙蛋白I降低，表明SP可能减少心肌细胞死亡．总之，在冠状动脉缺血再灌注时SP水平会升高，但是不确定其对心脏的保护作用是否是至关重要的．

2 SP与心力衰竭的临床研究进展

目前绝大多数关于SP的研究基于动物或者人的正常心脏，对于SP在心力衰竭模型中的作用研究相对较少．最新的研究证实，SP在心肌重构和慢性心力衰竭中发挥重要作用．在寄生虫感染导致的扩张性心肌病动物模型中，SP和NK⁃1受体表达水平均明显增加［18］．小鼠感染心肌炎病毒14 d后，SP水平升高，心肌细胞肥大，细胞横截面积增加，细胞凋亡加速［20］．说明寄生虫及病毒感染致心肌肥大时SP可能参与调节心肌细胞凋亡、肥大和炎症反应．在 SP（TAC1）基因敲除的心力衰竭动物模型中，左心室肥大且心室腔扩大［21］；而在同样的心力衰竭模型中，SP可通过激动NK⁃1受体，降低TNF⁃α表达水平，从而减轻心室肥大［21］．鉴于SP主要分布在感觉神经末梢和血管内皮细胞，最初的分泌高峰可能导致冠状动脉压力增加，从而造成心肌肥厚．Church等［16］的研究表明，新生大鼠心肌细胞存在NK⁃1和NK⁃3受体的基因表达，药理研究也证实了NK⁃1和NK⁃3受体功能的存在．SP与NK⁃1受体和NK⁃3受体结合诱导心房利钠肽（Atrial Natriuretic Peptide，ANP）合成增加，而ANP也是心肌细胞肥大的病理性标志之一．

众所周知，SP是诱导炎性因子产生趋化因子和粘附分子的关键．Sapna等［22］发现SP能够通过p42／44丝裂原活化蛋白激酶（mitogen⁃activated protein kinase，MAPK）和蛋白激酶C（Protein Kinase C，mPKC）诱导心脏成纤维细胞产生的可溶性细胞间黏附分子⁃1（intercellularcell adhesion molecule⁃1， ICAM⁃1）．ICAM⁃1也有促炎的作用，能够诱导巨噬细胞产生TNF⁃α［23］．心肌梗塞后SP也可以通过心脏成纤维细胞诱导产生前列腺素 E2（Prostaglandin E2，PGE2）［24］．SP与NK⁃1受体结合，可减少胶原蛋白合成，增加胶原蛋白降解［2］．但是SP和NK⁃1受体调节心脏成纤维细胞功能机制还不明确．

大量文献证明SP是神经源性炎症的中介和促炎细胞因子．Morrey等［25］研究证明在缺血再灌注的大鼠心脏中SP和肾素释放增加．肾素可以预防NK⁃1受体被拮抗，并且稳定肥大细胞，这表明SP可能会刺激肥大细胞促使肾素的释放．体外试验标明，SP通过NK⁃1受体刺激人肥大细胞，并促进肾素释放．Bot等［26］研究证实在动脉粥样硬化时，SP可在体内激活心脏肥大细胞，诱导肥大细胞释放肾素；同时，SP可诱导心脏炎症细胞（T细胞，肥大细胞和巨噬细胞）释放血管紧张素Ⅱ（AngiotensinⅡ）及TNF⁃α［23］．SP与肥大细胞上NK⁃1受体结合促使其向胞外分泌炎性因子组胺等．在巨噬细胞中 SP通过 ERK1／2，p38MAPK和PI3K⁃AKT信号通路活化NF⁃κB并释放趋化因子［27］．SP可以使肥大细胞脱颗粒，通过NF⁃κB通路促进TNF⁃α和IL⁃6的释放．有研究［28］显示，SP抗血清抑制基质金属蛋白酶⁃9（Matrix metallo⁃protein⁃9，MMP⁃9）的过度表达，可能有助于延缓心肌纤维化，改善心肌重构过程，抑制充血性心力衰竭的发生和发展，改善病毒性心肌炎的远期预后．抗SP血清可以降低心室肌组织肥大细胞密度，通过减少肥大细胞分泌的致炎因子及抑制糜蛋白酶和类胰蛋白酶分泌，可能延缓心力衰竭的进展．

通过这些研究，我们试图探索SP是否能在临床中改善由于心肌重构导致的各种心脏疾病．现有的实验动物表明，SP在心脏重构和功能方面存在双重性；在目前人体中的研究中似乎也证实了这种观点．在充血性心力衰竭患者的血浆中SP水平升高［19］，而且同时存在心绞痛症状的患者SP水平高于无心绞痛患者［29］．SP在扩张性心肌病患者血浆中水平增高，同时对血压降低也有影响［30］．我们认为有必要通过SP研究寻找预防心衰的治疗策略．

3 展望

短期内SP可使血管扩张通过增加心肌再灌注保护心脏，然而长期来看SP似乎在慢性心力衰竭中起到有害的作用．因此，SP在对于心脏的影响非常复杂，并不仅仅是简单的短期与长期反应．显然SP似乎不利心脏重塑，所以更应明确其作用机制指导临床上心力衰竭的治疗．

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R541．6＋1

A

2095⁃6894（2017）02⁃57⁃03

2016－11－07；接受日期：2016－11－25

国家自然科学基金青年项目（81501202）；江苏省高校自然科学基金面上项目（16KJD320003）

许 莹．博士．E⁃mail：xuying．0110＠163．com

曲 晨．副主任医师．E⁃mail：logairland＠163．com