纳米技术在肿瘤靶向诊疗中的应用研究进展

周 雪，韩 俊，吴一凡，陈炳地 （同济大学医学院生物医学工程与纳米科学研究院，上海200092）

纳米技术在肿瘤靶向诊疗中的应用研究进展

周 雪，韩 俊，吴一凡，陈炳地 （同济大学医学院生物医学工程与纳米科学研究院，上海200092）

通过介绍目前肿瘤的诊疗研究中常用的各种以纳米技术为基础的靶向诊疗技术说明肿瘤诊疗现状．分析总结各技术的优缺点，为之后的研究提供新思路及新方向．通过介绍以纳米技术为基础，以抗原抗体靶向、多肽靶向、适配体靶向、物理靶向以及生物靶向等为方法介导的肿瘤靶向诊疗来探讨各技术的实用性、可行性、诊断的灵敏性及治疗的有效性，同时阐明其局限性，并指出其未来上升空间．

纳米技术；肿瘤靶向；抗原抗体；多肽；适配体；物理；生物

0 引言

肿瘤已经成为严重威胁人类健康的一大杀手，由于肿瘤的复杂和特殊性，传统的诊治方法越来越多地显现出不足，因此，人们在对肿瘤诊疗的深入研究中发现了靶向纳米技术在这方面的优越性．研究发现，与正常细胞相比，为了适应自身生长需求，肿瘤细胞需要更多的新生血管或其基质附近的血管．肿瘤细胞周围通常是酸性环境，这是由于肿瘤细胞生长快、代谢率高，其所获得的氧与营养物质通常无法满足肿瘤的生长需求，此时，肿瘤细胞就会通过糖酵解这一方式以获取更多能量．肿瘤微环境中存在低氧以及血管调节因子失衡的情况，这造成了肿瘤血管的高度分裂．基于肿瘤的上述病理特性，人们开发出了以纳米技术为基础，以抗原抗体靶向、多肽靶向、适配体靶向、物理靶向以及生物靶向等为方法介导的肿瘤靶向诊疗．

肿瘤的靶向诊疗包括主动靶向及被动靶向．主动靶向是以肿瘤细胞表面高表达的特异性抗原表位和受体为靶点，或是利用纳米颗粒对声、光、电荷、磁场、温度和酸碱度等敏感的物理特性来实现其靶向功能；而被动靶向作用的实现有两条途径：一是利用肿瘤对淋巴引流系统的限制作用；二是利用肿瘤组织血管通透性高、不连续的特点使得纳米颗粒渗漏到血管外的肿瘤组织，并在肿瘤处选择性聚集［增强的透过及滞留（enhanced permeability and retention）效应］［1］．综合应用这两种方式，人们在这一领域取得了突破性的进展．

纳米技术在肿瘤靶向诊疗中的广泛应用是基于它在以下几个方面中的明显优势：①药效的发挥可精确到细胞水平；②利用多重靶向机制，使得药物对肿瘤组织具有高度选择性和特异性；③满足靶区特定浓度要求时所需的药物剂量明显减少；④大大降低了肿瘤周围正常组织处的药物浓度，减轻药物对正常组织的损害；⑤多功能纳米颗粒的构建可以实现肿瘤显像以及靶向放疗、化疗、热疗的一体化．

1 抗原⁃抗体靶向

研究表明，单克隆抗体、多肽类、核酸适配体等可以作为靶向分子．由于单克隆抗体来源容易，便于人为处理和控制变量，加上其优越的理化性状，及与抗原结合的高度特异性，深受研究人员青睐，广泛应用于肿瘤的靶向治疗，是肿瘤的靶向性治疗中首选的靶向分子．相关研究显示，常用能够可视化物质与单克隆抗体结合实现其对肿瘤的靶向诊疗，如金纳米、超声分子、磁性颗粒、红外激光等．

1．1 金纳米金纳米可用于靶向检测的主要原因在于金的物理特性，当其尺寸足够小时，会产生量子尺寸效应，当其粒子发生单电子跃迁时，将表现出特殊的光学特性，产生荧光．抗体表面的氨基或者羧基能够与含有硫基的胺或羧酸反应得到巯基片段，与金纳米颗粒以共价方式相连，形成较强的金⁃硫［2－3］．阻止血液中的成分与金纳米粒子表面的分子竞争性结合，从而更稳定而可靠的靶向肿瘤．

1．2 超声分子探针该探针一部分是能够与目的分子靶向结合的抗体或配体，另一部分是能够在超声条件下增强超声背向散射强度以辅助成像的物质，如微泡、纳米泡和纳米滴等．前列腺特异性膜抗原在前列腺癌中高表达，当前已经制备了多种能够与前列腺特异性膜抗原相结合的物质，包括单克隆抗体、肽段、适配体及小分子化合物等，已成为影像学中研究的重要靶标［4］．

1．3 磁性颗粒崔大祥等［5］的研究表明，将磁性荧光物质与前列腺特异性抗原相结合，可制备出可视化靶向纳米探针，其荧光物质实现其可视化，磁性颗粒则实现其对肿瘤的治疗．磁性物质在体外磁场照射后可见肿瘤组织变小，达到肿瘤治疗的目的．

1．4 红外激光据国外研究报道，将纳米金颗粒、纳米金棒、纳米金笼等材料用硅包被后，能够吸收红外激光，该方法为肿瘤诊断和治疗提供了新思路［6－8］．杜鹃等［9］的研究表明，碳纳米管在近红外区域对激光能量能产生强烈的吸收效应，极短时间内将光能转化为热能，导致细胞立刻死亡．红外激光靶向治疗肿瘤的实验还在不断进行中，其在准确靶向与深入肿瘤内部等方面还需要进一步实验优化．

抗原抗体纳米靶向也存在明显的局限性：首先，由于单克隆抗体的Fc区域也能够与正常细胞及巨噬细胞表面的Fc受体结合，因此，以单克隆抗体为靶向分子可能导致免疫原性的增加而激活免疫反应，进一步导致纳米粒子在肝脏或者脾脏等巨噬细胞聚集区的积累［10］；其次，单克隆抗体为大分子物质，肿瘤组织空间较小，故其穿越肿瘤组织均匀分布能力较差．鉴于抗原抗体靶向的局限性，研究人员正在开发其他方法，进一步提高纳米靶向在肿瘤组织中的穿透性，并保留其高度的特异性．

2 多肽介导的靶向

2．1 多肽介导肿瘤的靶向诊断肿瘤的早期诊断至关重要，然而如今常用的影像学、免疫学和病理组织学检查方法都不同程度地存在着各种缺点，如灵敏度和特异性不高等．研究发现，利用多肽作为配体，特异性结合不同肿瘤所表达的特异性分子，并将其与传统的检查方法结合，可以实现高效的肿瘤靶向诊断．

2．1．1 多肽可介导肿瘤特异性MRI对微小病灶的成像 在增殖异常活跃的肿瘤血管内皮细胞上，存在许多高表达的相对特异的标志物分子，如E⁃selectin、整合素αVβ3受体、VEGFR等［11－12］，这些受体及其多肽配体可特异性结合，从而为MRI成像提供图像对比度更高的造影剂，粟波等［13］采用将整合素 αVβ3受体和VEGFR⁃1的特异性多肽配体与肿瘤新生血管上的相应受体特异性结合的方式，成功构建出了具有靶向作用的纳米脂质体，再将其用作顺磁性药物的包封，最终完成了MRI对肿瘤微小病灶的特异性成像．但该方法在肿瘤MRI上也存在一些限制，如受体密度、特异多肽的疏水性、人工连接对多肽最佳构象的改变等，都会影响肿瘤成像检测的效果．

2．1．2 多肽可介导肿瘤的荧光成像 以脑胶质瘤为例，在早期诊断中常用的有荧光成像技术，但由于目前的显影剂难以透过血脑屏障，给诊断带来巨大困难．研究发现血脑屏障上高表达低密度脂蛋白受体相关蛋白 1（low density lipoprotein receptor⁃related protein，LRP⁃1）受体，其配体是一种由19个氨基酸组成的多肽——Angiopep⁃2［14］，且脑胶质瘤细胞上也有LRP⁃1受体，因此可利用此多肽与纳米颗粒结合，组成能高效穿透血脑屏障并高浓度富集于肿瘤部位的荧光显影剂，如金莹莹等［15］制造的ANG／PEG⁃UC⁃NPs纳米显像系统．此种多肽介导肿瘤的荧光成像提高了诊断效率，但仍需更深入的研究以实现显像剂连接的多元化，使肿瘤诊断更灵敏和高效．

2．2 多肽介导的肿瘤靶向治疗目前实现肿瘤的主动靶向功能有如下方式：以磁场、pH值介导靶向功能的理化修饰，利用配体⁃受体、抗原⁃抗体特异性介导靶向功能的生物修饰等．但由于其他方法存在较大缺陷，如抗原⁃抗体介导的主动靶向修饰所需的人源性抗体难以获得且免疫原性强，因此近年来肿瘤主动靶向研究的热点更多地转移到了配体⁃受体介导的主动靶向修饰上．

2．2．1 配体⁃受体介导的主动靶向修饰的不同方法各种不同的修饰方法均取得了良好的结果，如以生物素进行修饰［16－17］，以靶向血管新生因子（vascular endothelial growth factor recepto⁃2，VEGFR⁃2）的多肽片段进行修饰［18］等均可增强载体对药物的特异性递送作用．此外，多项研究结果表明用叶酸修饰药物载体可实现对叶酸受体阳性肿瘤的主动靶向，如卵巢癌［19－21］．

2．2．2 介导肿瘤主动靶向的几种配体多肽 生物体内存在多种受体，通过在体外寻找可与之特异性结合的配体，如各种多肽，并加以修饰可实现主动靶向功能．肿瘤的发生、发展和演变过程中存在的多个环节可作为此种靶向治疗的作用点．肿瘤血管生成过程中，血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）与其受体KDR结合这一关键步骤可以被多肽阻遏，从而抑制肿瘤的生长，如K237（KDR的配体，含12个氨基酸的多肽，由Hetian等［22］筛选自噬菌体展示肽库）即可作为介导主动靶向的一种多肽，其通过结合KDR，竞争性封闭了VEGF与KDR的结合位点，从而展示了良好的靶向抗肿瘤作用．郑金旭［23］利用放射性核素标记的131I⁃K237成功使肿瘤的生长曲线由指数变为近似直线．但此种方法也有缺陷，因为实验中没有1只荷瘤鼠完全缓解，这可能与治疗开始时肿瘤体积较大和131I在肿瘤组织局部的浓聚量有关．

在对卵巢癌病灶给药的主动靶向研究中，发现卵泡刺激素多肽也可作为药物的靶向载体，如范灵玲［24］的研究构建了卵泡刺激素多肽修饰的纳米给药系统，并证实其具有配体⁃受体介导的特异性结合作用，且不会增加药物毒性作用．

此外，在对胃癌的靶向诊治研究中，运用噬菌体肽库技术也寻找到了适合介导靶向功能的多肽，如郭永娥等［25］从NEB的PhD12肽库中筛选出的若干阳性噬菌体多肽克隆，这些多肽特异性靶向人胃癌细胞SGC⁃7901和人胃癌组织，且对某些类型的胃癌具有很好的特异性和敏感性，基于上述特性可将其用于胃癌的早期诊断和靶向治疗［26］．

3 适配体介导的靶向

核酸适配体（Aptamer）是一段DNA或者RNA序列，是通过体外筛选技术——指数富集的配体系统进化技术（Systematic evolution of ligands by exponcntial enrichment，SELEX），从核酸分子文库中得到的寡核苷酸片段．这一技术可分为三个步骤：首先，建立一个人工合成的单链寡核苷酸库；然后，将寡核苷酸库与靶标分子共反应，保留结合的寡核苷酸配基；最后，这些与靶标分子有亲和力的DNA或RNA通过PCR扩增，产生一个新的寡核苷酸库，用于下一回合的筛选．经过反复扩增，筛选，最后得到与靶标分子有高亲和力的核酸适配体．

核酸适配体在肿瘤诊断方面具有其他技术不可比拟的优良效应．首先，由于其化学结构简单，对温度的变化不敏感［27］，使其可体外合成且易于修饰，同时因其带负电荷，在体循环中很少参与非特异性相互作用；其次，它们对靶物质可高亲和力并特异性地结合，使其具有较强的穿透性；再有，由于核酸适配体结构简单，分子量小，故免疫原性很低，通常不被人体免疫系统识别［28］．并且其构象灵活，可折叠成独特的三维结构，在核酸的官能团和靶标之间会形成特异的连接［29］，可增加连接的亲和性．此外，适配体的成本较低，筛选周期短，批次间无差别，且稳定性较好，这些都意味着适配体在未来有很好的发展前景，并可能成为最具前景的抗体替代品．

基于上述种种优点，在肿瘤的诊断方面，核酸适配体技术可以弥补抗原抗体技术的不足，被广泛应用于肿瘤诊断的各个领域，如循环肿瘤细胞（circulating tumor cells，CTC）检测、体内成像和免疫组化分析等．在CTC检测中，通过将适配体结合或偶联不同信号报告技术，如磁性技术、比色法、荧光法、电化学技术等，可实现CTC的高通量、高精度检测［30］．

在赵立波等［31］利用核酸适配体修饰的微流芯片检测非小细胞肺癌循环肿瘤细胞的实验中，化学合成的aptamer被修饰到加工有纳米结构的微流控芯片中．患者的外周血经前处理后缓慢通过芯片，通过适配体与靶细胞的特异性作用对其进行富集．发现即便在表面标志物不明的情况下，Cell⁃SELEX也能筛选出与靶细胞特异性结合的aptamer，表明适配体技术为缺乏可用抗体的肿瘤类型提供了一种检测CTC的潜在手段．

在肿瘤的治疗中，适配体可通过非共价嵌合作用与药物直接结合，携带药物进入细胞．也可通过结合纳米材料（如聚合物、无机纳米粒子、树枝状分子、脂质体、胶束等），作为药物的靶向输送系统，利用纳米材料在结构大小方面的特性，使药物通过内吞途径进入细胞［32］．在生物体内常见的靶点主要有：PSMA、核仁蛋白、黏蛋白、CD33抗原、TN⁃C等．在对PSMA的靶向应用中，抗肿瘤药物多西他赛包载于聚（乳酸⁃羟基乙酸）⁃聚乙二醇纳米粒内部，靶向因子A10适配体通过共价键连接于纳米粒表面，实现其靶向前列腺癌细胞的功能［33］．

除与药物直接结合外，核酸适配体还可通过与高分子纳米材料偶联，从而提高纳米药物的肿瘤靶向能力，载药量以及其生物相容性．此外，对于核酸适配体本身，也可通过偶联来提高其内化效率和对机体的亲和力［34－35］．

当然，核酸适配体在生物医学的应用中仍存在一些不容忽视的问题，如载药率、靶向效率、循环时间和亲和系数等不够理想．此外，核酸酶是否会影响适配体在体内的稳定性，小分子的适配体在体内是否易被泌尿系统快速清除［36］，以及体外试验的体内实际靶向性能是否可观等都是需要深入研究的问题．

4 物理靶向

相较于其他靶向诊断技术，物理靶向纳米技术特异性不高，不能实现早期肿瘤的及时发现以及微量检测，但是可将其广泛高效地应用于肿瘤的治疗领域，可操作性及宏观性是其最大特点．

在特定的病理条件下，肿瘤部位特殊变化如温度、pH、肿瘤血管渗漏性等行为特点，为纳米物理靶向定位提供了条件，这对于肿瘤的治疗具有重要意义［37］．

4．1 利用肿瘤部位的温度及pH的特殊性实现靶向给药肿瘤或者发炎组织伴随有酸中毒和过高温［38－40］（如人卵巢癌组织的温度达42℃），利用 pH敏感或温度敏感性载药纳米粒在特定环境下瓦解并释放药物，达到靶向药的效果［41］．例如，在局部热疗（43℃，60 min）后静脉注射柔红霉素热敏脂质体，其在肿瘤部位的聚集量比常规用药时多54倍，明显提高肿瘤治疗效果（主要适用于制备热敏脂质体和pH敏感脂质体）．

4．2 利用肿瘤血管渗漏性靶向给药研究发现，粒径＞5 μm的载药微粒静脉给药后易被肺部毛细血管网截滤，使药物主要蓄积于肺部；＞150 nm则易被肝脏脾脏等器官的巨噬细胞吞噬而清除；＜50 nm则能穿过肝脏内皮或淋巴组织而传递至骨髓［42－43］．载药纳米微粒可以通过渗漏的肿瘤毛细血管窗口，或通过对流或被动运输进入肿瘤间质及细胞［44］．利用肿瘤组织血管增强了的渗透和滞留效应，长循环载药纳米颗粒能够被动靶向肿瘤组织而发挥药效，1～2天肿瘤组织中载药纳米粒局部浓度即可比正常组织高出10～50倍［45］．然而，这种物理靶向型纳米载体的应用受限于肿瘤类型和治疗部位（特别适用于离表皮较近的癌症，如乳腺癌、食管癌、皮肤癌等），如实体间质瘤的流体压力限制了载药纳米粒在瘤区均匀分布和细胞内化，同时还由于淋巴引流作用，使得释放入瘤区的药物通过肿瘤毛细血管窗口重新渗透进入血液循环［46］．

4．3 利用磁场效应引导药物向肿瘤病灶聚集目前对肿瘤的靶向治疗主要有两种思路：一种是将铁磁性物质同药物共同包被起来制备成纳米粒，注入体内后，利用体外磁场效应引导药物在身体内定向移动并集中于病灶，达到靶向治疗肿瘤的目的［47］．将这种方法应用于小鼠，其药动学实验显示，磁靶向纳米粒能迅速到达并且驻留在肿瘤部位，并且病灶部位药物浓度要高于正常组织和血液，达到了预期效果［48］；另一种是利用其他物质将磁性颗粒运送到肿瘤处，利用磁性物质在外加的交变磁场作用下可感应发热的原理，使肿瘤组织处定位发热，以达到杀伤肿瘤细胞的目的［49］．这种磁感应热疗具有微创、无毒副作用及疗效明显等优点，逐渐受到研究人员的关注．

总体来说，以纳米为基础的物理靶向治疗研究已取得了多方位的进展，但目前其特异性、持久性、生物相容性并没有达到十分完美的效果，需要进一步优化实验材料与实验过程．

5 生物靶向

生物靶向是利用细胞膜表面的受体、抗原或者特定基因片段的专一性与特异性，通过抗原⁃抗体、受体⁃配体的特异性结合，使连接了载体的抗体、配体与肿瘤细胞结合，实现纳米颗粒对病灶主动靶向的一种技术［50］．

肿瘤细胞微环境不同于正常细胞，我们可利用肿瘤的特殊病理表现，如温度高、pH低、血管分裂度高等，结合纳米材料，实现对肿瘤的生物靶向诊断与治疗．目前常用的纳米材料有磁性纳米颗粒，上转换发光材料、纳米金、碳纳米管、聚合物胶束、纳米脂质体等．

在生物诊断方面，可利用纳米材料制备的分子探针在肿瘤部位的靶向富集，结合分子影像寻找到病灶．临床上可供使用的分子探针一般包括3个要素：可以产生信号被分子影像设备所检测到的基团；可以优化整个分子药代动力学的载体；可以靶向结合检测目标的亲和配体．其中信号基团以及靶向配体又是整个分子探针的核心关键．程亮［51］运用高温热分解的方法调节稀土元素掺杂比例，合成了不同发射波长的上转换发光纳米材料，再利用两亲性高分子来修饰，改善其水溶性和生物相容性，在多色活体成像和淋巴循环成像中应用．由于UNCP没有背景荧光的干扰，故其具有比量子点荧光成像高至少一个数量级的体内成像灵敏度．且其在比较高注射剂量下（20 mg／kg）基本未表现出明显的毒性．

近年来，在肿瘤的生物靶向领域也涌现出了许多新研究．

5．1 分子靶向⁃过继性细胞免疫治疗研究［52］发现某些分子靶向药物除了发挥其本身的杀伤作用外，还可诱导肿瘤细胞高表达NKG2DLs（natural killergroup 2 memberD ligands），这种配体能激活表达NKG2D的CD8＋T细胞和NK细胞，使它们产生IFN⁃C，继而增强效应细胞对肿瘤细胞的杀伤活性，并通过释放穿孔素杀伤肿瘤细胞．利用杀伤细胞与肿瘤细胞间的特异性结合来灭活细胞，降低了机体的免疫反应，对于那些已经产生耐药性的患者具有重大意义．

5．2 以穿膜肽作为药物载体的靶向给药系统穿膜肽是一种由5～30个氨基酸残基组成的，能够穿透细胞膜的药物载体．根据其不同结构，穿膜肽主要可以分为三类：阳离子、两亲性以及疏水性穿膜肽．根据其不同靶向机制又可分为酸敏感和与特异性受体结合两类．它不但可以转导氨基酸和蛋白质，还适用于DNA、噬菌体、脂质体等物质；其次，几乎所有的哺乳细胞都可接受穿膜肽的转导而不产生排斥；此外，它还具有转导效率高、毒性小等特点．

该方法目前在临床中的应用主要有西仑吉肽［53］．它是一种靶向αvβ3和αvβ5整合素的肿瘤血管生成抑制多肽药物，研究表明，西仑吉肽能够将37%的复发性恶性胶质瘤患者的生命延长1年，22%的患者延长2年．与其他的药物相比，效果较好．

5．3 脂质体技术在纳米载体中的应用脂质体是一类由脂质双分子层构成的脂质囊泡．它在降低药物毒副作用，提高靶向性方面有很好的效果，且生物相容性较高．

牛瑞芳［54］以肿瘤细胞膜上高表达的叶酸受体作为靶点，通过将聚乳酸⁃羟基乙酸共聚物［poly（lactic⁃co⁃glycolic acid），PLGA］微球制备技术同脂质体制备技术相结合，制备了具有核壳结构的纳米载体（folicacidmodified lipid⁃shell and polymer⁃core nanopar⁃ticles，FLPNPs）．实验发现，包裹脂质体层可明显减弱纳米载体的突释作用．流式细胞术和共聚焦显微镜证实，不论是在叶酸受体高表达的Hela细胞还是在低表达的A549细胞中，FLPNPs均显示出较强的细胞内吞能力．且体内外的药物试验发现，包载紫杉醇的FLPNPs均显示出明显的抗肿瘤作用，表明包载紫杉醇的FLPNPs作为抗癌纳米药物制剂，具有较高的应用前景．

然而，目前依旧存在一些制约靶向纳米药物应用的问题需要改进，诸如纳米材料的生物相容性较低，纳米药物和靶向性分子的连接效率不高，连接后靶向性分子的活性及靶向物质与药物载体结合的稳定性等都有待完善．

6 结语

运用纳米技术进行肿瘤靶向诊疗的方法和技术多种多样，且许多方法技术都已经在研究中被证实有效，如抗原⁃抗体靶向、多肽靶向、适配体靶向、物理特性靶向和生物靶向等．这些技术根据肿瘤病理表现的特殊性，如表达特异性标志物、物理性状特殊等，利用抗原⁃抗体、配体受体的特异性结合原理或肿瘤特殊微环境对物质的驱动原理，以纳米技术为基础，将用于肿瘤靶向诊治的各种药物和制剂特异性地递送到肿瘤病灶处，或使之与体内存在的肿瘤细胞特异性结合，从而实现对肿瘤细胞的检测和肿瘤病灶的定位，发挥对肿瘤的特异性杀伤作用．这些肿瘤靶向纳米技术的出现，为肿瘤诊疗打开了新局面．在诊断方面，不仅大大提高了传统肿瘤诊断技术的灵敏度、特异性和准确度，也为开发更为新颖高效的肿瘤诊断技术提供了良好的思路；在治疗方面，抗肿瘤药物的强度、持久性和特异性也得到了大大的提升，在实现更好的肿瘤杀伤效果的同时，也明显减轻了对人体正常组织细胞的损害．

肿瘤的诊疗，尤其是肿瘤的早期诊断和治疗的重要性毋庸置疑，近年来，对于肿瘤的研究进展日新月异，同时也存在困难．由于肿瘤诊疗的特殊性和复杂性，目前对于以纳米技术为基础的肿瘤靶向诊疗的研究尚有许多问题需要完善，如各种纳米材料的生物相容性、稳定性、体内靶向效率和材料的连接效率等．因此，优化药物制剂与纳米粒子的结合，提高被修饰的纳米粒子在体内的生物相容性和靶向效率，寻找更多新的可介导靶向功能的途径，实现肿瘤的诊疗一体化可能成为今后这方面研究的热点．

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R730．5

A

2095⁃6894（2017）02⁃10⁃06

2016－12－14；接受日期：2016－12－30

国家自然科学基金面上项目（31671029）；16国家大学生创新训练项目（1500107123／001）

周 雪．E⁃mail：Lzs0379＠163．com

陈炳地．博士，副研究员．E⁃mail：inanochen＠tongji．edu．cn