己糖激酶2在胶质瘤中的作用

涂艳阳，刘 辉，张永生，成迎端，杨宏伟，王 欣（第四军医大学：唐都医院实验外科，唐都医院，陕西 西安7008；赛福地公益组织，美国 新泽西0890；哈佛医学院布列根与妇女医院神经外科，美国 波士顿05）

己糖激酶2在胶质瘤中的作用

涂艳阳1，刘 辉1，张永生2，成迎端3，杨宏伟4，王 欣4（第四军医大学：1唐都医院实验外科，2唐都医院，陕西 西安710038；3赛福地公益组织，美国 新泽西08902；4哈佛医学院布列根与妇女医院神经外科，美国 波士顿02115）

胶质瘤是中枢神经系统最常见的恶性肿瘤，具有强复发性及侵袭性，治愈率极低且预后差．Warburg效应是恶性胶质瘤极为重要的生物学特征之一，而HK2是促进Warburg效应的关键酶，在多种肿瘤组织中高表达并能促使肿瘤发展，但其在恶性胶质瘤中的活性及功能却鲜有报道．本文将从胶质瘤的能量代谢改变介绍，综述糖酵解的限速酶——己糖激酶2在恶性胶质瘤中发挥的功能和可能作用机制，总结并展望其在胶质瘤诊断和治疗中的现状及应用前景．

胶质瘤；糖酵解；己糖激酶2；作用

0 引言

胶质瘤是中枢神经系统最常见的恶性肿瘤，约占颅内肿瘤的50%～60%，即使辅以放、化疗，其治疗效果仍然较差．据统计，胶质瘤治疗后患者的平均五年存活率仅为20%～30%，而胶质母细胞瘤患者的五年存活率仅为1%［1］．有氧糖酵解（Warburg effect）是恶性胶质瘤极为重要的生物学特征之一，其细胞分化程度低、增殖迅速，在氧气充足甚至缺氧的条件下均能维持细胞的代谢活动，被认为可能是癌症发生的根本原因．因此，参与这一过程的关键蛋白是治疗肿瘤的重要分子靶标．

己糖激酶2（Hexokinase 2，HK2）是催化第一步糖酵解途径的关键酶，可通过N⁃端与线粒体外膜表面的电压依赖性阴离子通道蛋白（voltage⁃dependent anion channel，VDAC）结合形成HK2⁃VDAC复合体，而此复合体不仅可以降低cytC的释放，抑制线粒体途径诱导的细胞凋亡［2］，而且可通过削弱6⁃磷酸葡萄糖的负反馈抑制作用促进糖酵解过程．此外，复合体还可促进ATP的合成，使肿瘤细胞在有氧条件下依然进行糖酵解，并快速为肿瘤细胞提供能量和合成大分子所需的原料等［3］．鉴于以上HK2在肿瘤中的重要功能，其被认为是肿瘤治疗的理想靶点，人们在抗肿瘤代谢药物开发方面，对靶向HK2的抑制剂进行了大量的研究，并取得了一定的成果，但目前除了氟代脱氧葡萄糖⁃正电子发射计算机断层扫描（fluorodeocyglucose⁃positron emission tomography，FDG⁃PET）在临床被用于肿瘤显影诊断外，还缺乏其他有效的以HK2为靶标的治疗手段［4］．因此，探索和开发新的以HK2为靶点的肿瘤治疗途径至关重要．

1 胶质瘤的异常能量代谢

胶质瘤是临床上最常见的中枢神经系统恶性肿瘤，目前临床最常用的治疗手段是手术切除辅以化疗和放疗的综合治疗，但是疗效都不甚理想．其也是临床预后最差的恶性肿瘤之一，据统计，胶质瘤患者的五年总生存率低于30%，Ⅳ级胶质瘤患者的平均生存期只有半年左右［5］．

与正常细胞不同，胶质瘤细胞最重要的特性表现为其基因组的不稳定性以及代谢模式的异常［6］．异常代谢包括了葡萄糖、氨基酸、脂肪以及核酸等代谢途径的变化，且这种异常的代谢不受正常机体的调控，从而使胶质瘤细胞能够无限制地进行复制、自发性生长、逃避凋亡与免疫监视等，进而导致了胶质瘤的迁移和侵袭［7－10］．

同其它肿瘤细胞一样，胶质瘤细胞的快速增殖也需要三方面的条件［7］：①能够提供足够能量的ATP；②与细胞增殖相关的大分子合成的增加；③可以维持细胞稳定的、平衡的氧化还原状态．在碳水化合物、蛋白质、脂肪以及核酸等大分子的代谢状态可以满足胶质瘤增殖需要之外，其代谢还需要根据现实的环境状况作出适应的改变［11－12］．但是，因为胶质瘤细胞在体外培养过程中的环境与人体内真实的微环境有显著差别，所以部分体外胶质瘤功能实验往往掩盖了代谢异常的重要性．

早在肿瘤生物学研究的前期，人们就已经发现，肿瘤的能量代谢异常是所有癌组织的一个共用特征，如Warburg效应．但由于当时的技术有限，该方面的研究进展相对缓慢．随着各类分子生物学检查手段的普及，特别是PET技术在临床上的广泛应用，人们才认识到肿瘤的能量代谢异常对其发生发展的重要性［13－15］．目前人们认为，肿瘤的代谢改变可使其获得生存的许多益处，主要变现为：①提供各种大分子合成所需的原料，如ATP、NADPH以及乙酰CoA等；②相对于周围正常组织，肿瘤组织因为消耗了更多的营养物质而使周围正常组织处于饥饿状态，因而获得了更多的生存空间；③在肿瘤组织消耗大量营养物质的同时，其向周围环境释放了许多的氧自由基，进而降低了可抑制其生长的磷酸酶类的活性，从另一方面促进了自身的增殖．下面就肿瘤代谢异常形式——Warburg效应开始，做进一步阐释．

2 胶质瘤的Warburg效应

胶质瘤细胞增殖迅速、分化程度低，恶性变组织在短期内迅速增大，而血管生长相对滞后，因而瘤体组织和周边细胞会局部缺血、缺氧．因此，维持缺氧条件下细胞代谢也是胶质瘤细胞生长的重要特点．正常细胞依靠线粒体氧化糖类分子释放出能量，而大部分胶质瘤细胞则通过产能率相对较低的糖酵解作用为自身供能，这种作用机制不需要氧气和线粒体的参与，其中恶性且生长迅速的胶质瘤细胞的糖酵解率通常也比正常组织高200倍，而且即使在氧气充足的条件下也会发生，在恶性胶质瘤细胞中也同样存在着这种现象，甚至糖酵解出现的比例更高，故这种现象被称为有氧糖酵解，这种情况被认为是肿瘤特有的Warburg效应现象［16］，也被认为可能是肿瘤发生的根本原因．

与正常的氧化磷酸化过程相比，糖酵解代谢产能的效率很低，因此胶质瘤细胞需要大量的葡萄糖进入糖酵解过程才能产生足够的能量以满足其存活．有研究已证实，胶质瘤细胞进行有氧磷酸化过程的主要作用并非是ATP，而是为了能合成大分子的中间产物［17］．胶质瘤细胞严重依赖于糖酵解，原因可能在于：①胶质瘤的新生血管生长不能满足瘤细胞的增长，瘤内仍然存在低氧环境，糖酵解可增强胶质瘤细胞在低氧环境中的生存能力；②糖酵解的产物乳酸可以使胶质瘤周围的微环境酸化，进而抑制抗胶质瘤免疫因子，促进胶质瘤侵袭；③糖酵解的另一重要产物是NADPH，其作为抗氧化剂，可有效维持体内适合的氧化还原状态以抵抗不良环境和化疗药物对胶质瘤的影响；④糖酵解的中间产物如5⁃磷酸核糖、6⁃磷酸葡萄糖等是合成大分子的原料，对胶质瘤细胞的生长和增殖尤为重要［18－20］．

在Warbrug效应的机制研究方面，当前的研究认为，其上调可能受癌基因如c⁃Myc的激活、抑癌基因如p53的失活、转录因子如低氧诱导因子HIF⁃1α的活化调控，且线粒体DNA突变和氧化磷酸化相关酶类失活也可能参与了糖酵解进程，其它一些研究还显示，炎性反应、低氧应激、代谢和氧化应激、致癌因素等许多因素均促进了糖酵解进程［21－22］．在恶性胶质瘤细胞中，Warburg效应的机制较为复杂，目前尚未完全明确．因此，胶质瘤糖酵解途径中的关键蛋白已经成为重要的胶质瘤分子治疗的靶标．

3 HK2与胶质瘤等恶性肿瘤

己糖激酶是糖酵解途径第一步反应的关键限速酶，在哺乳动物体内共有四种同工酶类，包括HK1、HK2、HK3、HK4，其各自的基因定位、功能特点也有所不同．HK的四种同工酶类在正常的人体内分布于不同的组织：HK1主要分布在脑组织中；而HK2主要分布于脂肪和骨骼肌中；HK3相对少量且主要存在于肝、肾和肠组织中；HK4则仅存在于肝、胰等组织．且在某个具体的组织中，HK各型之间的配比也随着年龄的变化而改变［23－26］．

在所有四种HK同工酶类中，研究已表明，HK2与恶性肿瘤的关系最为密切，其在人体的多种肿瘤组织、肿瘤模型中高水平表达．下面就HK2在恶性肿瘤，特别是胶质瘤中的功能进行详细阐述．

3．1 HK2的结构特点及其在胶质瘤等恶性肿瘤中的异常表达人类HK2基因定位于染色体2q13，由2751个碱基组成，包含18个外显子和17个内含子，其中启动子区域约为4 kb；而HK2蛋白包含917个氨基酸残基构成的氨基酸序列，分子量大约为100 kDa［27］．HK2在正常人体的分布极少，仅在脂肪和骨骼肌等组织中有少量表达．人们在较早时期就发现HK2在胶质瘤、胃癌、结直肠癌等肿瘤中高水平表达．随着各种检测学手段的进步，研究已证实了HK2在越来越多的肿瘤组织中存在着高表达现象，并发现其表达水平与肿瘤的恶性程度密切相关［28］．

HK2在许多肿瘤中呈高水平表达，与其启动子的活性调控密切相关．有研究表明，葡萄糖、胰岛素cAMP和胰岛素等因素均可增强HK2启动子的活性，同时，HK2的启动子也可被p53突变和低氧状态激活，这对于HK2表达上调有着重要的意义．虽然葡萄糖可以单独激活HK2启动子，但如特别结合上低氧状态，是目前已知的激活HK2启动子活性最强的调控因素，能够诱导恶性肿瘤中HK2的高度表达［29］．恶性肿瘤高表达 HK2有其基因结构方面的原因：①HK2较葡萄糖激酶有更高的与葡萄糖的结合能力；②HK2的N端有一个使它能够与VDAC蛋白结合的疏水区域而优先获得线粒体产生的 ATP，可以使HK2不受产物6⁃磷酸葡萄糖的抑制；③相比于HK1，HK2的两个结合位点都具有催化功能．因此，HK2之所以在肿瘤中高表达正是因为其底物结合能力强、产物抑制低、催化能力强．

3．2 HK2及其蛋白伴侣在胶质瘤发生发展中的协同作用HK2不可能独自参与胶质瘤的发生发展，有4个蛋白在这一过程起着重要的协同作用，分别是葡萄糖转运蛋白（glucose transporter，GLUT）、线粒体外膜蛋白（voltage⁃dependent anion channel，VDAC）、线粒体内的ATP合成酶以及腺嘌呤核苷酸转运体（adenine nucleotide translocator，ANT）［30］．GLUT负责将葡萄糖转运至细胞内，是HK2催化过程中最重要的底物；而VDAC则是HK2的结合蛋白，二者结合后可形成HK2⁃VDAC复合体，进而促进糖酵解，而VDAC本身在肿瘤组织中呈高水平表达的状态，除细胞内葡萄糖／6⁃磷酸葡萄糖的比例、乳酸水平、ATP／ADP的比值、pH等因素外，大量的抑癌基因、癌基因和信号转导通路，如Akt／PI3K通路等，也参与了调解HK2和VDAC之间的相互作用．而线粒体内膜蛋白ATP合成酶可以合成HK2催化过程的另一个底物ATP，再由ANT转运至线粒体外膜上的HK2⁃VDAC复合体发挥功能．通过这4个蛋白的相互作用，胶质瘤细胞可产生大量6⁃磷酸葡萄糖，其不仅是糖酵解过程的重要中间产物，也为线粒体TCA循环和PPP途径提供原料［31－32］．

3．3 HK2在胶质瘤及其它恶性肿瘤中的作用及调控机制除了上述HK2⁃VDAC复合体的促进胶质瘤发生发展的作用外，研究显示，HK2自身也具有抑制胶质瘤细胞凋亡的作用．HK2可以与VDAC、Bcl2、ANT、CypD等家族蛋白中的抗凋亡成分，如Bid、Bax等形成线粒体膜通透转换孔复合物（permeability transition pore complex，PTPC），而PTPC的关闭可以稳定线粒体外膜并抑制线粒体释放细胞色素c，发挥抑制细胞凋亡的作用［33］．

HK2通过与线粒体之间的联系来抑制细胞凋亡被公认为是促进其生存的关键因素，其结合可作为Akt的下游影响因素而发挥作用，亦可有效地抑制细胞凋亡，如有研究已报道，线粒体与HK2的分离可以促进细胞的凋亡；而加入外源的HK2可对抗缺氧引起的细胞凋亡，对肿瘤细胞乃至正常的组织细胞均有保护作用．

4 HK2在胶质瘤治疗中的前景

由于HK2在胶质瘤Warburg效应和抑制胶质瘤凋亡中发挥重要作用，其被认为是胶质瘤治疗的理想靶点，以HK2为靶点的肿瘤治疗也被认为是对HK2进行研究的最终目的．但目前除了18F⁃FDG⁃正电子发射断层扫描（FDG⁃positron emission tomography，FDG⁃PET）已在临床被用于肿瘤的显影诊断外，尚缺乏其他有效的以HK2为靶点的治疗手段．下面就其它一些具有潜力的新治疗策略进行简略阐述．

4．1 针对HK2本身的治疗HK2抑制剂：HK2抑制剂作为一种抗肿瘤的代谢药物展现出了一定的应用价值．其中，2⁃脱氧葡萄糖（2⁃DG）是一种葡萄糖的类似物，其可竞争性地抑制HK2的活性，经HK2磷酸化后的2⁃DG还可通过负反馈调节抑制HK2的活性．另一种治疗效果值得期待的HK2抑制剂是3⁃溴化丙酮酸（3⁃BP），其具有较强的HK2抑制活性，临床应用的可能也已被探讨［34］．

HK2 siRNA：RNA干扰技术是研究基因表达调控的一种有效工具，其具有高度的序列特异性，可在不影响其他基因表达的前提下使特定基因表达沉默．许多学者通过构建HK2干扰质粒研究其在恶性肿瘤中的潜在治疗作用，都取得了较好的预期效果．本实验组也通过RNA干扰技术成功干扰了胶质瘤细胞系中HK2的表达，在体外实验中取得了较好的结果，有一定的应用前景．

4．2 阻断 HK2与线粒体的结合，破坏 Warburg效应因为HK2⁃VDAC复合物在肿瘤中有抑制细胞凋亡的作用，部分研究尝试了破坏这种结合关系对肿瘤的治疗的作用．通过对能够破坏这种结合的化合物进行检测，选择了联苯苄唑、甲基化茉莉酮酸酯、克霉唑等和HK2具有一致氮端的化合物，发现这些化合物诱导的破坏策略均可诱导肿瘤细胞的凋亡，取得了一定的治疗效果［35－36］．

5 结语

胶质瘤的能量代谢异常是其重要标志之一，随着对胶质瘤癌基因等相关研究的进展，人们对肿瘤代谢改变的认识也发生了重大变化．HK2作为Warburg效应第一步的限速酶，在胶质瘤中呈高水平表达的状态，其可通过与VDAC结合抑制胶质瘤细胞凋亡，并促进胶质瘤在有氧条件下的糖酵解比例．正是因为其在胶质瘤发生发展中的重要作用，以其为靶标的药物开发取得了丰硕的成果，而这些成果也证明了HK2是胶质瘤分子治疗的理想靶点，具有广阔的临床应用前景，为胶质瘤的治疗提供了新的、有效的策略和方向，值得深入研究．

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The contribution of hexokinase 2 in glioma

TU Yan⁃Yang1，LIU Hui1，ZHANG Yong⁃Sheng2，CHENG Ying⁃Duan3，YANG Hong⁃Wei4，WANG Xin4
The Fourth Military Medical University：1Department of Experi⁃mental Surgery， Tangdu Hospital，2Tangdu Hospital， Xi'an 710038，China；3Cipher Ground，New Jersey 08902，America；4Department of Neurosurgery，Brigham and Women's Hospital，Boston 02115，America

Glioma is the most frequent malignant neoplasm of the central nervous system with high recidivity and extremely poor prognosis．Warburg effect plays critical roles in the development of glioma，and HK2 is the key enzyme in this effect，which is proved to be able to promote the development of tumors and highly expressed in many tumors．However，only a few of studies about HK2 function in glioma were reported．In this review，we will summarize the changes of energy metabolism in glioma and critical HK2 funtion in glioma．The progress and perspective of HK2 in the diagnosis and treatment of glioma will also be discussed．

glioma；Warburg effect；hexokinase 2；contribution

R749．053

A

2095⁃6894（2017）02⁃05⁃05

2016－11－29；接受日期：2016－12－13

国家自然科学基金资助项目（81272419，81572983）

涂艳阳．副主任医师，副教授．E⁃mail：tu．fmmu＠gmail．com

张永生．主任医师，教授．E⁃mail：zhangys＠fmmu．edu．cn