PGC⁃1在乳腺癌中的研究进展

蔡 璐，林晓燕，蔡丰丰 （同济大学附属杨浦医院乳腺外科，上海200090）

·综述·

PGC⁃1在乳腺癌中的研究进展

蔡 璐，林晓燕，蔡丰丰 （同济大学附属杨浦医院乳腺外科，上海200090）

乳腺癌是目前世界上最常见的女性恶性肿瘤，在女性患者中死亡率最高．研究表明，过氧化物酶体增殖物激活受体⁃γ共激活因子1（PGC⁃1）在乳腺癌患者血浆中的浓度明显高于健康志愿者．考虑到癌细胞在其能量稳态中存在紊乱，并且PGC⁃1对于细胞代谢和氧化还原信号传导至关重要，本文对PGC⁃1的结构及其相关转录因子进行了综述，探讨PGC⁃1通过代谢调节肿瘤发生和发展的机制，并重点阐述了PGC⁃1在乳腺癌中的研究现状，以期为后续PGC⁃1为靶标的抗肿瘤代谢的基础研究及药物研发提供新的理论参考．

乳腺癌；PGC⁃1α；PGC⁃1β

1 乳腺癌的研究现状

乳腺癌是最常见的女性恶性肿瘤之一，占所有女性恶性肿瘤的18%，是女性因肿瘤导致死亡的首要原因．近年来由于老龄化趋势增高，现代生活方式中致癌因素频频示威，乳腺癌发病率明显增高［1］．我国乳腺癌发病率增速居世界第一，10名女性中就有1名患乳腺癌．45～55岁是乳腺癌发病的高峰年龄段，尤其是沪、京、津及沿海地区是我国乳腺癌高发区，以上海最高，已成为上海女性恶性肿瘤的第一位，主要是因为沪、京两地乳腺癌发病包括两个高峰年龄段：45～55岁和70～74岁［2］．目前，彩超、钼靶、MRI使浸润性乳腺癌的诊断率达90%以上，使早期乳腺癌患者得到充分治疗，极大地提高了生存率．但经过一系列规范化治疗后同样有很多患者仍出现复发和转移现象，说明乳腺癌具有高侵袭以及高转移性．

2 PGC⁃1的基本特性

过氧化物酶增殖物激活受体γ辅助激活因子⁃1（peroxisome proliferator⁃activated receptor⁃γ coactiva⁃tor⁃1，PGC⁃1）主要表达于高能量需求且富含线粒体的器官和组织，如心、骨骼肌、棕色脂肪组织、脑、肾、肝等．调节线粒体能量代谢的信号能诱导PGC⁃1表达增加．PGC⁃1家族包括 PGC⁃1α、PGC⁃1β和 PRC（PGC⁃1⁃related coactivator，PGC⁃1相关辅助激活因子）三个成员．PGC⁃1α是一个具有多种生理学功能的辅助激活因子，人PGC⁃1α基因位于染色体4p15，分子量为91 kDAa；小鼠的PGC⁃1α分子量为92 kDa．PGC⁃1α最早是Puigserver［3］利用酵母双杂交技术从小鼠的棕色脂肪组织构建的cDNA库中发现的，并且St⁃Pierre等［4］研究已证实，PGC⁃1α能有效抑制 ROS生成，并与线粒体呼吸的作用相平行，可直接与核呼吸因子⁃1（nuclear respiratory factor⁃1，NRF⁃1）和核呼吸因子⁃2（nuclear respiratory factor⁃2，NRF⁃2）结合并刺激线粒体转录因子 A（mitochondrial transcription factor A，mtTFA）的表达，后者是线粒体复制和转录所必需的一种线粒体基质蛋白．不同生理刺激所诱导表达的PGC⁃1α具有组织特异性，如寒冷可诱导PGC⁃1α在褐色脂肪组织中表达，饥饿可诱导其在肝脏表达，运动可诱导其在骨骼肌表达．PGC⁃1α通过强烈诱导NRF⁃1和NRF⁃2基因的表达刺激线粒体生物合成，增加线粒体质量，使组织适应高能量需求的境况［5］．在PGC⁃1α的刺激下，在线粒体中进行的脂肪酸β氧化、三羧酸循环和氧化磷酸化等相关酶活性升高，呼吸功能也随之提高．虽然PGC⁃1α在本质上不是线粒体合成的不可缺少的因子，但对大多数线粒体基因的正常表达是绝对至关重的［6］，它参与生热，糖异生，脂肪酸氧化，线粒体生物发生和血管生成的基因表达程序的诱导［7］．另一方面，PGC⁃1β表达似乎不受这些急性应激的调节，而是由高脂肪饮食和对免疫挑战的反应诱导．它以这种方式上调脂肪酸合成和宿主免疫所需的基因的表达，参与维持线粒体的基本功能［8－9］．PRC则局限于在增殖细胞中调节线粒体的生物合成［10］．

3 PGC⁃1在肿瘤中的研究现状

PGC⁃1作为一种重要的代谢调节因子，具有辅助激活转录因子的特性，能够调节氧化代谢，增加 ATP的生成，促进肿瘤细胞存活．例如，PGC⁃1α的表达由骨骼肌中缺氧诱导，导致低氧诱导分子（hypoxia inducible factor⁃1，HIF⁃1）非依赖性但PGC⁃1依赖性的VEGF表达，并增加血管生成［11］．相同的机制也可以在肿瘤的缺氧区域中起作用．除了参与多种生理和病理进程外，还能通过多种途径调节代谢影响肿瘤的发生和发展，尤其在乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、胰腺癌和等多种恶性肿瘤中发挥了至关重要的作用［12］．

3．1 PGC⁃1α与乳腺癌通过酶联免疫吸附测定分析，乳腺癌患者的PGC⁃1α血浆浓度比健康志愿者显著更高，且高水平PGC⁃1α乳腺癌患者的无病生存率和总生存率较低水平的PGC⁃1α患者显著要差［13］．研究表明ErbB2／Neu癌基因诱导的小鼠乳腺癌细胞可受低氧和低营养素的刺激，异位表达PGC⁃1α，而PGC⁃1α作为线粒体代谢的主要调节器，可通过增加葡萄糖的供应提升线粒体的代谢水平，所以与对照组相比，ErbB2高表达的肿瘤组内葡萄糖和血管生成因子的浓度也更高．同时，体外实验结果显示PGC⁃1α异位表达的乳腺癌细胞的增殖扩散能力较低，而体内实验则提示这样的肿瘤具有更强的侵袭性［14］．支持这一结果的实验还有，使用二乙基己酯醇（一种非选择性PGC⁃1α拮抗剂）抑制PGC⁃1α活性已经显示可以减少乳腺癌异种移植物中的血管生成［15］．另外，PGC⁃1α已被证实参与TCA循环，氧化磷酸化和糖酵解的靶基因的表达，在已转移至脑的乳腺癌的细胞中表达上调［16］．由于特定的形态特征，大汗腺癌被归类为一种特殊类型的乳腺癌．大汗腺癌明显表现出PGC⁃1α的高表达水平高于非大汗腺癌．相关结果表明，大汗腺癌表现出对PGC⁃1α（21．3%对3．2%，P＝0．008）较高的免疫阳性率，并且在大汗腺癌PGC⁃1α的mRNA表达水平显著高于非大汗腺癌对照组（P＝0．007）．这项研究显示，大汗腺癌过度表达PGC⁃1α促进线粒体生物合成及肿瘤的发展［17］．

3．2 PGC⁃1β与乳腺癌与其他亚型相比，携带HER2过表达的肿瘤的患者中PGC⁃1β表达也增加．Eichne等［18］研究显示miR⁃378∗嵌入编码PGC⁃1β的PPARGC1b中，PGC⁃1β是氧化能量代谢的转录调节子，miR⁃378∗表达受ErbB2调节，并诱导乳腺癌细胞中的代谢转移．miR⁃378∗通过抑制两个PGC⁃1β伴侣ERRγ和GABPA的表达来实现这种功能，导致三羧酸循环基因表达和耗氧量的减少以及乳酸生产和细胞增殖的增加．同时原位杂交实验也显示miR⁃378∗表达与人乳腺癌的进展相关．使用定量PCR和免疫印迹的方法，显示与非肿瘤性乳腺细胞相比，HER2扩增的乳腺癌细胞具有更高的PGC⁃1β表达，并且具有更高的增殖速率．用短干扰RNA干扰PGC⁃1β表达的HER2阳性细胞，结果该细胞增殖能力明显减弱．在这些PGC⁃1β被抑制细胞，发现增加柠檬酸合酶活性，线粒体的代谢没有明显变化．但是由于细胞内乳酸水平较低，可见细胞线粒体的糖酵解途径减少［19］．此外，在PGC⁃1β敲低后，细胞显示活性氧产生增加，抗氧化活性没有变化．总之，PGC⁃1β也被证明参与TCA循环，氧化磷酸化和糖酵解的靶基因的表达［16］，其敲低可损害HER2过表达细胞的增殖活性，信号转导，代谢和氧化还原平衡．

3．3 PGC⁃1与其他肿瘤PGC⁃1α可抑制肾细胞癌，其关键是重编程氧化代谢．在透明细胞肾细胞癌（ccRCC）中，HIF信号频繁诱导代谢开关激活，促进肿瘤发生．研究证明PGC⁃1α⁃⁃能量代谢的中央调节器，在VHL野生型细胞中被抑制，导致线粒体转录的表达因子Tfam的减少和线粒体呼吸功能的受损．而表达PGC⁃1α的ccRCC细胞显示肿瘤生长受阻［20］．除此之外，还有研究表明PGC⁃1α在胰腺癌患者血浆中的浓度明显高于正常组［21］．在Ⅰ型子宫内膜癌中增加的线粒体生物发生与PGC⁃1α信号通路的上调相关［22］．同时卵巢癌也与PGC⁃1α的代谢异常有关［23］．

4 展望

PGC⁃1家族尤其是PGC⁃1α在多种组织的能量代谢以及转录调控中扮演着重要的角色［24］，不仅在正常组织代谢中不可或缺，其对肿瘤的发生发展也具有十分重要的影响［25］．目前的研究显示，PGC⁃1α与乳腺癌的关系十分紧密，但其调节肿瘤代谢的认识尚处于初步阶段，其影响肿瘤细胞增殖、存活、迁移的具体分子机制还不是十分清楚．目前对癌组织及癌旁组织进行免疫印迹分析来检测PGC⁃1α水平，由于PGC⁃1α水平与线粒体相关基因的表达密切相关，对患者的血浆进行ELISA检测也可无创性地得到患者PGC⁃1α的表达丰度．最后，PGC⁃1α与增殖转移相关，是整体和无病生存期的独立阴性预后因素，具有潜在的乳腺癌早期诊断、治疗、转移或者作为检测肿瘤预后标志的重要作用．

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Advances of PGC⁃1 in breast cancer

CAI Lu，LIN Xiao⁃Yan，CAI Feng⁃Feng
Department of Breast Surgery，Yangpu Hospital Affiliated to Tongji University，Shanghai 200090，China

AIM：Breast cancer is the most common female malignant tumor in the world，and the mortality rate in female patients is the highest．Studies show that PGC⁃1 concentrations of breast cancer patients in plasma were significantly higher than those of healthy volunteers．Taking into account the cancer cells in their metabolic homeostasis in the disorder，PGC⁃1 is essential for cell metabolism and redox signal transduction．In this paper，the structure and transcription⁃related of PGC⁃1 in the present studies were reviewed，to investigate the mechanism of PGC⁃1 regulating tumorigenesis and development through metabolism．The research status of PGC⁃1 in breast cancer research is mainly described，and the aim of this study is to provide a new theoretical reference for basic research and drug development of PGC⁃1．

breast cancer；PGC⁃1α；PGC⁃1β

R737．9

A

2095⁃6894（2017）02⁃50⁃03

2016－11－08；接受日期：2016－11－30

教育部留学回国人员科研启动基金资助项目（2015311）；上海青年医师培养资助计划基金项目（2014118）；上海市杨浦区卫计委百医登高计划基金项目；上海市杨浦区科委、卫计委科研课题（委级）（YP15M01）；上海市卫生和计划生育委员会委级科研项目（20134298）

蔡 璐．E⁃mail：15613867353＠163．com

蔡丰丰．副主任医师，副教授．E⁃mail：caifengfeng2013＠163．com