噪声性耳聋机制的研究进展

王顶马秀岚

1中国医科大学附属盛京医院耳科

·综 述·

噪声性耳聋机制的研究进展

王顶1马秀岚1

1中国医科大学附属盛京医院耳科

噪声性耳聋（Noise-induced Hearing Loss,NIHL）是由于长期暴露在噪声环境下造成渐进性的听力损失或短时间内遭受高强度的爆震或声音刺激导致的感音神经性聋[1]。随着现代社会工业化的高速发展，噪声无时无刻发生在我们身边，影响着我们的听力。如交通噪声、娱乐噪声、工作噪声，已经成为干扰我们生活的社会问题。因此，如何消除或减少噪声以及噪声暴露的防护是当今社会环境保护的工作重点。充分了解噪声所导致的内耳及听神经的损伤机制，代谢性损伤学说，以及对应的防护和治疗方法，为今后对于NIHL的研究奠定实验和理论基础，有助于临床工作中对NIHL的理解并指导治疗方案。

噪声性耳聋；毛细胞；研究进展；致病机制

噪声性耳聋随着社会的发展越来越多的受到人们的重视，随着发病率的逐年增高，也越来越受到国内外研究学者的关注。不同个体对噪声的敏感度存在差异，长时间暴露在噪声环境下都将导致听力受损，85dB以上的噪声具有听力损伤性[2]。研究表明，NIHL首先发生在4kHz，之后向高频发展，表现为进行性听力损失和耳鸣[3-4]。耳鸣多为持续性。早期的噪声性耳聋可恢复，但长期的噪声暴露会造成全身系统紊乱，严重影响患者的生活质量。研究表明，早期噪声性耳聋会造成听神经突触间隙递质暂时性改变，表现为暂时性阈移[5]。（Temporary Threshold Shift,TTS）

长期噪声过度刺激会导致耳蜗毛细胞的坏死和凋亡，形成永久性阈移（Permanent Threshold Shift,PTS）。耳蜗中以毛细胞和听神经损伤为主，进而导致听觉敏感度与言语识别能力下降，同时产生耳鸣等症状[6]。本文结合近年来NIHL在发生机制、发病学说、易感基因与防治措施上的最新研究进展进行综述。

1 NIHL机械性与代谢性损伤的研究

噪声性耳聋多数研究学者认为其产生原因有两个方面，一方面是在遭受噪声过程中耳蜗内以毛细胞为主的坏死和凋亡，以凋亡为主，称为机械性损伤[7]。另一方面是耳蜗组织内柯蒂氏器代谢功能的改变，称为代谢性损伤。相关研究证实，机械性损伤后激活了某种机制导致耳蜗内代谢异常，在耳蜗形态学上表现为以外毛细胞为主的静纤毛倒伏和缺失，部分毛细胞肿胀坏死、脱落，症状上表现为TTS或PTS[8]。在蜗后听神经中发生继机械性损伤后的一系列代谢功能异常，导致听神经上的退行性变，螺旋神经节细胞（SpiralGanglion Neuron,SGNs）的坏死或凋亡。

实验研究表明，导致内毛细胞损伤的噪声强度比外毛细胞至少高出20dB。内毛细胞的破坏将促使柯蒂氏器的塌陷和变性，继发出现听神经尤其是传入神经突触的减少和SGNs的退行性变。一般认为0.14～0.35kg／cm2的冲击波会造成鼓膜穿孔，4～7 kg／cm2会导致听骨链脱位或断裂，蜗窗破裂以及内耳损伤。相同强度下，高频噪声对听力损害比低频重，窄频带噪声或纯音对听力的损害比宽频带噪声重，持续接触比间歇接触损伤大。

2 氧自由基损伤的研究

2.1 氧自由基损伤制聋机制

Lim和Melnick（1971）最早提出在NIHL中代谢功能的急剧改变导致耳蜗柯蒂氏器的损伤从而致聋[9]。Yamane等人随后在内耳中发现氧自由基的过度表达和堆积，证实了Lim等人的观点，逐渐形成了氧自由基损伤学说。氧自由基是机体代谢反应的正常产物，也称为活性氧（ReactiveOxygen Spe⁃cies,ROS），具有强氧化性，大量堆积会加速细胞组织衰老氧化[10,11]。有研究表明，氧自由基在发生NI⁃HL时主要集中在外毛细胞和血管纹附近，破坏细胞核膜，DNA以及磷脂类物质，严重者导致细胞坏死和凋亡。研究发现对应损伤最严重部位其ROS含量最高。Henderson等人在文献中报道由于外毛细胞（Outer HairCell，OHC）在接受声音刺激时的可摆动性，在遭受噪声暴露后的一过性应激反应中，OHC代偿性有氧呼吸产生过量的氧自由基，在其周围积聚，导致OHC的损伤和坏死。在血管纹周围毛细血管丰富，并含有内淋巴液，冲击波与耳蜗内血管纹直接接触，ROS容易在具有炎性组织的部位聚集[12]。耳蜗在噪声暴露一段时间后即可产生氧自由基。在小鼠的噪声实验中，在4－6天时标记的氧自由基达到峰值，在两周后依然存在部分ROS集中在外毛细胞附近。这说明ROS对毛细胞的损伤是缓慢进行的，与渐进性听力下降相符合。

线粒体是产生过氧化物的主要器官，在一系列的电子传递过程中产生能量用于ATP的合成，当细胞需求能量增加时，线粒体加速有氧呼吸产生大量的过氧化物。同时，有研究表明NADPH氧化酶也是产生氧自由基的物质之一。内耳毛细胞有较强的抗自由基的能力，研究发现谷胱甘肽（Glutathi⁃one GSH），GSH还原酶和GSH过氧化物酶作为抗氧化基和自由基清除剂广泛存在于耳蜗中。而这些蛋白在不同部位其表达量亦有不同，如GSM在神经纤维组织中含量较低，在外侧壁含量高。

2.2 关于抗氧化物对NIHL的治疗进展

噪声暴露后氧自由基过表达并在耳蜗中聚集对内外毛细胞及血管纹细胞具有破坏作用，那么抗氧化剂作用在相应部位可以抵消氧自由基的堆积对耳蜗产生的破坏，进而达到治疗噪声性耳聋的目的。

首先耳蜗内产生的抗氧化酶形成耳蜗内防止柯蒂氏器被破坏的自我防护系统，包括GSH过氧化氢酶等促进抗氧化物的合成[13]。大量的研究证实，主要起抗氧化作用的物质是GSH，不光在耳蜗中有表达，在人体的其他器官组织中均有表达。在动物实验中抑制自身合成的GSH后噪声导致的听力损失增大，反之则听力损失减轻，印证了谷胱甘肽抗氧化性对耳蜗结构的保护作用。此外，Yamashita研究团队者在尝试应用抗氧化剂局部给药来预防和治疗噪声性耳聋，发现了相同的实验结果，不过需要在噪声暴露前一周给药，使抗氧化剂在局部形成蓄积，在暴露后一周给药无明显效果，说明氧自由基对耳蜗的损伤具有持续性。

多数抗氧化制剂对耳蜗的保护作用不明显，其原因很可能是其药物分子量大无法穿过膜结构，而中耳直接给药副损伤大，往往需要全麻给药，无法广泛普及。不过近年来氢气制剂由于分子量小，可以穿过生物膜结构通过雾化吸入的方法提高体内氢气的含量，通过其抗氧化作用预防和治疗噪声性聋引起的听力损伤，其原理可能是结合羟基和亚硝酸阴离子[14]。氢气制剂在今后的临床应用中有一定发展的前景。

此外，在平时饮食方面加入含有维生素C，维生素E，β胡萝卜素等的食物，有效预防和减轻噪声性耳聋的发生。有研究表明，低强度噪声的适度暴露有助于提高耳蜗对噪声的耐受性，在遭受强噪声暴露时对耳蜗具有一定的保护作用[15]。

3 噪声易感基因的研究

3.1 编码和调控谷氨酸转移和代谢的基因

谷氨酸作为外周听觉中枢的神经递质，受N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-Methyl-D-Aspartate, NMDA）和非NMDA介导，其中GluR亚型决定钙离子的通透性，有研究表明噪声暴露后NMDA受体被激活产生谷氨酸递质在突触间隙中大量堆积，产生兴奋毒性，导致GluR受体被激活大量钙离子内流，从而激发凋亡或听神经和SGNs的坏死脱落[16]。同时在动物实验中证实了噪声暴露后谷氨酸大量释放引起毛细胞和SGNs肿胀，坏死。调控谷氨酸的基因突变将改变谷氨酸的表达，形成了对噪声的个体差异，这也是为什么不同人对相同噪声耐受度不同的原因之一[17]。

3.2 氧化反应基因

氧化反应基因在耳蜗中被分为两大部分：一是编码GSH转移酶、过氧化物酶和还原酶的基因；二是编码调控减少过氧化氢和类亚硝酸阴离子的基因。研究学者认为上述基因有明确的噪声性耳聋易感性，所产生的氧自由基对耳蜗听功能的危害也有相关报道。

3.3 单基因突变基因

近期研究发现，编码钙粘素CDH的基因PCDH15与NIHL具有相关性[18]，钙粘蛋白基因CDH23和PCDH15是共同调控突触间隙后膜钙离子通道的基因，CDH23的突变可导致静纤毛缺失和紊乱，可表现为渐进性听力减退，对噪声耐受度降低，并伴有耳鸣。

3.4 易感基因的检测

通过分子生物学为噪声性耳聋的易感基因的检测提供了技术和方法。通过动物实验，即对目的基因进行导入或敲除，观察实验动物表型，同时也可以研究该基因对耳蜗形态学的影响，在细胞组织中的作用等。通过这种方法现在已经发现了很多易感基因，其中C57BL／6J小鼠CDH23基因突变，加速NIHL损害的进程。

临床中通过听力筛查和基因检测的方法发现遗传或易感基因，是临床工作中的常用方法。发现易感个体后不同个体间DNA序列的比较，发现相同的突变序列，再进行验证，如地方性大样本的膜片钳检测技术。近期研究发现，GSH转移酶基因（GSTM1）与NIHL有显著的相关性[19]。

NIHL相关的易感基因有很多，对临床有很好的指导意义，除此之外，还需要我们进一步了解这些基因的调控通路，以便最终达到预防和治疗的目的。

4 离子调控机制

耳蜗内的微环境中各种离子的调控起到十分重要的作用，比如Ca2+、Mg2+、Na＋、K＋[20-22]。钙离子与噪声性耳聋密切相关，当耳蜗受到强噪声刺激作用时，谷氨酸与突触后膜谷氨酸受体结合开放钙通道，使钙离子在神经树突内含量增加，同时Ca2+在外毛细胞附近聚集，增加了外毛细胞的能动性，有氧消耗，产生氧自由基，加速毛细胞的坏死和凋亡[23]。毛细胞坏死的原因还可能是因为高浓度的Ca2+上调了磷脂酶A或者激活了磷酸酯酶，后者激活了转录因子－活化T淋巴因子（NFAT），继而引起细胞凋亡程序。有实验表明，钙离子通道阻滞剂对噪声性耳聋具有预防和保护作用，指出药物硝苯地平有预防性作用[24]。研究学者还对钙蛋白酶进行了研究，发现正常耳蜗中，其含量很低，接受噪声刺激后，在柯蒂氏器和螺旋神经节细胞周围钙蛋白酶的堆积[25]。而在应用其抑制剂后明显降低毛细胞的坏死，同时也减轻了氨基糖苷类药物对听力的损伤。

镁作为人体内重要的元素，参与产能和耗能反应、是多种蛋白酶的激活剂，人体的能量消耗主要依赖于Ca2+和Mg2+的代谢[26]。在职业性噪声暴露的人群中，发现了镁离子的缺乏与听力损失具有相关性，说明Mg2+缺乏是NIHL的易感因素。有研究表明，低镁血症将改变膜的通透性，导致细胞内钙离子浓度增加，继发钙离子学说通路；其次低镁血症会导致内耳血管收缩，减少内耳血流量，造成缺氧状态，加重细胞损伤。在Joachims等人的实验中，噪声条件相同的环境中，发现含镁元素饮食的大鼠相比其他对照组的大鼠听力阈移明显减少[27、28]。因此，在平日食谱中注意镁元素的摄入，能减少耳蜗听功能的损伤。

5 NIHL的防治措施

噪声性耳聋的防治主要分为两个部分，物理防护和药物治疗，以阻隔噪声来源，削弱噪声强度减少声音能量进入中耳及内耳作为主要的防护手段，如建立隔音带，佩戴降噪耳机，主动降噪设备等，但此方法无法完全消除噪声对听觉的损害[29]。对于噪声性耳聋已经形成的患者，采取哪种有效的治疗手段和基础研究工作是我们着重研究的方向。目前可应用的药物包括抗氧化剂，氢气雾化吸入，L-NAC、D-Met等。

除此之外，许多研究学者一直在探索毛细胞再生的方法。MizutariK等人报道了通过抑制Notch信号传递能够激发损伤的毛细胞生长出新的毛细胞，说明抑制Notch信号传递有助于减轻耳蜗毛细胞的噪声损伤[30]。

6 小结与展望

本文围绕氧自由基、易感基因和离子调控对噪声性耳聋发生机制进行了简单的回顾与总结，同时对噪声性耳聋的防治措施作了简单地介绍，随着研究的不断深入与探索，我们对NIHL发生机制的了解将会更加全面，针对用药种类、计量、给药途径方面可能会成为今后研究的热点。随着研究方法和技术的不断改善，遇到的问题将会逐一解决，在今后的10年里NIHL相关的研究将会取得更大的突破。

1 Ayele B,Yemane B.Noise Induced Hearing Loss Among Textile Workers[J].Journal of Cancer Research&Clinical Oncology, 2017,77(77):150-154.

2 Kapolowicz M R,Thompson L T.Acute High-intensity Noise In⁃duces Rapid Arc Protein Expression but Fails to Rapidly Change GAD Expression in Amygdala and Hippocampus of Rats:Effects of treatmentwith D-cycloserine[J].Hearing Research,2016.

3 Flores L S,Teixeira A R,Rosito L PS,et al.Pitch and Loudness from Tinnitus in Individualswith Noise-induced Hearing Loss[J].International Archives of Otorhinolaryngology,2015,20(03): 248-253.

4 Agarwal G,Nagpure PS,Gadge SV.Noise Induced Hearing Loss in Steel FactoryWorkers[J].2016,4(2):34.

5 Liberman M C.Noise-Induced Hearing Loss:Permanent Versus Temporary Threshold Shifts and the Effects of Hair Cell Versus Neuronal Degeneration[J].Advances in Experimental Medicine& Biology,2016,875:1.

6 Fei Z,Jian Z.Cochlear Hair Cell Regeneration after Noise-in⁃duced Hearing Loss:Does Regeneration Follow Development?[J].Hearing Research,2016.

7 Xu X R,Yang Q Y,Jiao J,et al.Association Between Variations in Protocadherin 15Gene and Occupational Noise-induced Hear⁃ing Loss].[J].Zhonghua yu fang yi xue za zhi[Chinese journal of preventivemedicine],2017,51(1):20.

8 Browne C J.Understanding the Underlying Mechanisms of Noise-induced Hearing Loss:a Molecular and Physiological Ap⁃proach[J].2017.

9 Lim D J,Melnick W.Acoustic Damage of the Cochlea[J].Archives ofOtolaryngology,1971,94(94):294-305.

10 TuerdiA,Kinoshita M,Kamogashira T,etal.Manganese Superox⁃ide Dismutase Influences the Extent of Noise-induced Hearing Loss in Mice.[J].Neuroscience Letters,2017,642:123-128.

11 Li X,Cao J,Wang J,et al.PON2 and ATP2B2 Gene Polymor⁃phisms with Noise-induced Hearing Loss.[J].Journal of Thoracic Disease,2016,8(3):430.

12 Kurioka T,Matsunobu T,Satoh Y,et al.Inhaled Hydrogen Gas Therapy for Prevention of Noise-induced Hearing Loss through Reducing Reactive Oxygen Species[J].Neuroscience Research, 2014,89:69-74.

13 Jafari M J.The Impact of Noise and Formaldehyde Exposure on Oxidative Stress Indices in Blood and Liver Tissue ofRat[J].2015: 61-67.

14 Lin Y,Kashio A,Sakamoto T,et al.Hydrogen in DrinkingWater Attenuates Noise-induced Hearing Loss in Guinea Pigs[J].Neuro⁃science Letters,2011,487(1):12-16.

15 Yu M,WuW,Han H,etal.The Protection of Sound Conditioning against Hearing Loss Induced by Wind Tunnel Noise[J].Journal ofAudiology&Speech Pathology,2013,21(4):375-378.

16 Jensen JB,Lysaght A C,Liberman M C,etal.Immediate and De⁃layed Cochlear Neuropathy after Noise Exposure in Pubescent Mice[J].PlosOne,2015,10(5):e0125160.

17 Thiesse L,Rudzik F,Pieren R,etal.Short-term Effectsof Noctur⁃nal Transportation Noise on Glucose Metabolism[C]//Inter-Noise 2016,International Congress and Exposition of Noise Control En⁃gineering.2016.

18 Kowalski T J,Pawelczyk M,Rajkowska E,et al.Genetic variants of CDH23 Associated with Noise-induced Hearing Loss[J].Otolo⁃gy&neurotology,2014,35(2):358-365.

19 Zhou S,Wang R,Zhou J,etal.Association of GSTM1 and GSTT1 Polymorphismswith Noise-induced Hearing Loss:a Meta-analy⁃sis[J].2014,32(2):123-125.

20 SunW,Liu J,Zhang C,etal.Potassium Channel Activator Attenu⁃ates Salicylate-induced Cochlear Hearing Loss Potentially Ame⁃liorating Tinnitus.[J].Frontiers in Neurology,2015,6:77.

21 Chaieb L,Antal A,PaulusW.TranscranialRandom Noise Stimula⁃tion-induced Plasticity is NMDA-receptor Independent but Sodi⁃um-channel Blocker and Benzodiazepines Sensitive.[J].Frontiers in Neuroscience,2015,9:125.

22 Fu X,Zhang L,Jin Y,etal.Loss ofMyh14 Increases Susceptibili⁃ty to Noise-Induced Hearing Loss in CBA/CaJMice[J].Neural Plasticity,2016,2016(1):6720420.

23 Wang J,Wang Y,Chen X,etal.Histone Deacetylase Inhibitor So⁃dium Butyrate Attenuates Gentamicin-induced Hearing Loss in Vivo.[J].American Journal of Otolaryngology,2015,36(2): 242-248.

24 Ye R,Liu J,Jia Z,et al.Adenosine Triphosphate(ATP)Inhibits Voltage-Sensitive Potassium Currents in Isolated Hensen’s Cells and Nifedipine Protects Against Noise-Induced Hearing Loss in Guinea Pigs[J].Medical Science Monitor International Medical Journal of Experimental& Clinical Research,2016,22: 2006-2012.

25 Xie R,Manis PB.Synaptic Transmission at the Endbulb of Held Deteriorates during Age‐related Hearing Loss[J].Journal of Physiology,2016.

26 Prasad V,Sreedharan S,Bhat J,etal.Hearing Loss in Chronic Re⁃nal Failure-An Assessment of Multiple Aetiological Factors[J].Journalof Fish Biology,2015,14(6):573–592.

27 Jiao J,Gu G Z,Chen G S,et al.Association between Serum Mag⁃nesium Ion Level and Risk of Noise-induced Hearing Loss[J].Chinese journal of industrial hygiene and occupational diseases, 2016,34(12):884.

28 Büntzel J,Kisters K,Mücke R,et al.Idiopathic Sudden Hearing Loss and Magnesium Status– a First Analysis[J].Trace Ele⁃ments&Electrolytes,2016,33(3).

29 Zeb A,Mirza A,Khan Q U,et al.Improving Performance of FxRLSAlgorithm for Active Noise Control of Impulsive Noise[J].Applied Acoustics,2017,116:364-374.

30 Mizutari K,Fujioka M,Hosoya M,et al.Notch Inhibition Induces Cochlear Hair Cell Regeneration and Recovery of Hearing after Acoustic Trauma[J].Neuron,2015,77(1):58-69.

Research Advanceson M echanismsof Noise-induced Hearing Loss

WANGDing1,MAXiulan1
1DepartmentofOtology,Sheng Jing HospitalofChina MedicalUniversity,Shenyang 110004,China

MAXiulan Email:maxl1@sj-hospital.org

Noise-induced hearing loss(NIHL)is a type of sensorineural deafness caused by noise exposure at low levels over a long period of time or athigh levels for a short time.With rapid industrialization,people suffer from noise exposure all the time,including traffic and work place noises,which have become a socialproblem interfering our lives.Asa result,it is critical to protectpeople againstnoise exposure,a hot issue in environmentalprotection for today's society.It’s extremely important for future experimentaland theoretical studies on NIHL to fully understandmechanism of the inner ear and auditory nerve,aswell asmechanisms ofmetabolic damage.In addition,it is helpful for clinicians to improve theirunderstanding of NIHL.

NIHL;Hair cell;Research progress;Pathogenicmechanism

R764

A

1672-2922（2017）03-376-4

2017-02-23审核人：于宁）

10.3969/j.issn.1672-2922.2017.03.019

王顶，硕士研究生，研究方向：噪声性耳聋

马秀岚，Email：maxl1@sj-hospital.org