痤疮丙酸杆菌致病机制的研究进展

王 艺 综述，秦晓蕾 审校

(1.广州医科大学 广东 广州 511436；2.北京大学深圳医院皮肤科 广东 深圳 518036)

痤疮丙酸杆菌致病机制的研究进展

王 艺1,2综述，秦晓蕾2审校

(1.广州医科大学 广东 广州 511436；2.北京大学深圳医院皮肤科 广东 深圳 518036)

痤疮是由多因素引起的一种慢性炎症性皮肤疾病，现在主流观点认为其发病机制主要包括遗传因素、皮脂分泌过度、毛囊皮脂腺导管角化过度、皮肤炎症反应、痤疮丙酸杆菌致病和雄激素分泌过度等。其中，痤疮丙酸杆菌作为重要的致病因素多年来被广泛关注，随着研究的深入，逐渐发现痤疮丙酸杆菌在痤疮中并非以独立的病因而存在。本文就痤疮丙酸杆菌的致病机制和最新进展做一综述，以期为痤疮的临床治疗及今后的研究方向提供科学思路。

痤疮丙酸杆菌；炎症；皮脂；角化过度

痤疮是由多种因素所致的慢性炎症性疾病，其炎症反应主要位于毛囊皮脂腺单元。因此，在皮脂腺分布密集的部位，如面部(占痤疮患者总人数的99％)、背部(占痤疮患者总人数60％)和胸部(占痤疮患者总人数15％)可发现痤疮的特征性皮损。目前，关于痤疮发病机制的研究中，主要还是以皮脂腺细胞分泌皮脂、角化进程的改变、炎症介质的释放和痤疮丙酸杆菌的定植为主[1]。在国外许多病例报道及文献综述中发现，痤疮的临床发展演变是由非炎症性反应向炎症性反应转化的一个过程。而在此演变过程中，痤疮丙酸杆菌(P.acnes)作为其中一种促成因素，联合人类皮肤本身存在的固有免疫、角质细胞角化和皮脂腺细胞分泌皮脂这些因素，最终导致了炎症反应、角质细胞角化过度和皮脂腺分泌旺盛这三个基本的痤疮病理表现[2]。在痤疮研究的早期，通过显微镜观察痤疮患者的皮损部位，发现一种杆菌，这种杆菌可能会促使皮损部位产生过多皮脂和导致粉刺形成，这种杆菌被后来的研究者们称作是P.acnes。Shehadeh等在镜下观察中发现痤疮患者的囊肿和脓疱皮损中有P.acnes的存在。Tilles等[3]进一步描述了Kirschbaum等对IV级痤疮的患者进行囊肿内注射P.acnes的实验，其实验结果是囊肿破裂，考虑到这种囊肿破裂可能是由于P.acnes的持续增殖所导致的。以上这些说明P.acnes与痤疮疾病的每一个发展阶段都有着密切的联系，现就P. acnes在痤疮发病机制中的研究进展进行详细论述。

1 P.acnes的细胞特性和功能

P.acnes为革兰染色阳性的厌氧杆菌，无芽胞，是寄生在皮肤毛囊皮脂腺滤泡的主要定居菌，同时也是条件致病菌。P.acnes也可寄生在其他正常黏膜和皮肤上，从而导致内源性感染[4]。根据血清学凝集和碳水化合物方法分析，从而得到了I、II、I I I型P.ances菌株[5]。P.acnes作为广泛存在于人体汗液、皮脂和皮肤表面及其附属器的杆菌，是正常菌种，在有氧环境下并不致病[6]。当皮脂腺导管口闭塞形成厌氧环境后，由于处于厌氧环境中的皮脂腺还在不断分泌皮脂，在这种微环境下，P.acnes更容易增殖，使得菌群失调并转变为致病菌，从而刺激人体释放一些诸如细胞因子等成分引起痤疮炎症反应[7]。在青春期前的人群中，特别是1～8岁的儿童由于皮脂腺未完全发育，很少发现有P.acnes的生长。而处在青春期(十几岁至二十几岁)的人群，随着皮脂腺功能发育并分泌旺盛的同时，也为P.acnes的生长创造了适宜的微环境，从而促进了P.acnes的增殖[8-10]。当然，P.acnes也可形成其他不利于人体皮肤的酶，包括透明质酸酶(HAase)—分解结缔组织中的透明质酸(HA),利于细菌在组织中扩散；蛋白酶、磷酸酶、CAMP(Christie-Atkins-Munch-Petersen)因子和神经氨酸酶—破坏表皮细胞的完整性，从而间接破坏毛囊壁的完整性，同时也可介导痤疮炎症反应的发生[11]，亦可作用于皮脂腺造成其代谢产物的堆积并促进了痤疮病程的进展。当然，P.acnes也有其积极的方面，处在皮肤表面的P.acnes可产生脂肪酶水解皮脂中的甘油三酯，从而产生游离脂肪酸以维持皮肤表面pH值偏酸性的环境，防止病原菌的侵袭[12-13]。

2 P.acnes与皮脂分泌的关系

皮脂是由人体皮脂腺细胞合成并分泌，该合成过程受到促肾上腺皮质激素释放激素(corticotropin-releasing hormone，CRH)和/或CRH受体途径的控制[14]，作为痤疮发病的因素之一，皮脂分泌可受到环境、性激素、神经、炎症介质和脂质新陈代谢等多方面影响，其影响结果可能为皮脂分泌的增加。痤疮相关临床研究中，观察痤疮患者的皮脂腺，发现CRH、CRH受体-1可分别或同时高表达[15]。在更进一步的研究中，发现在痤疮患者皮损中有脂质成分改变的证据，包括亚油酸和维生素E水平的减低，鲨烯和脂质过氧化物水平的增加，还有饱和脂肪酸和单不饱和脂肪酸(MUFA)比率的增加，而且脂质过氧化物还能够诱导促炎细胞因子的产生和过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferators-activated receptors，PPARs)的活化[16]。Linuma等[17]发现，从P.acnes中提取出的细胞质和细胞壁相关物质，能够刺激实验室仓鼠的皮脂腺细胞分泌皮脂，推测该相关物质可能在细胞内mRNA和蛋白质的层面促使皮质腺细胞CRH表达上调，从而考虑P.acnes可能通过此途径促使皮脂分泌[14]。同样，P.acnes也可以通过胰岛素样生长因子受体(IGFR)、胰岛素样生长因子(IGF)途径刺激角质细胞(kerotinocyte，KC)合成皮脂[18]。另外，雄激素(Androgen)作为其中的一种影响因素，也可作用于皮脂腺细胞和KC中的雄激素受体，这种受体主要存在于细胞核和(或)细胞浆中，促使皮脂腺细胞分泌皮脂和KC角化，并最终导致粉刺形成。雄激素主要是由人体性腺分泌，在Sehramm等[19]的实验中发现青春期痤疮患者的雄激素水平明显升高，推测雄激素水平的高低也能够影响皮脂的分泌。从而考虑影响皮脂分泌的过程并不是P.acnes这种杆菌所特有的，雄激素也在皮脂腺分泌皮脂的过程中起到一定的作用。

3 P.acnes与毛囊皮脂腺导管角化过度的关系

笔者通过查阅其他关于痤疮疾病的文献中了解到，研究者们在痤疮患者的皮损处发现游离脂肪酸的浓度比正常皮肤的浓度高。皮损处在这种酸性环境下，为P.acnes的繁殖创造条件。由于P.acnes可以产生诸如溶脂酶等酶类，这些酶可分解皮脂，产生游离脂肪酸形成酸性环境[20]。这就造成一种在酸性环境下不断增殖分解的循环过程，致使皮损部位的游离脂肪酸浓度进一步升高，并刺激KC的过度角化。同时，在P.acnes所含有的提取物成分中，包括胞浆蛋白、膜蛋白、肽聚糖和脂磷壁酸，均可促使角质细胞的整合素(integrin)和丝聚蛋白(Fillagrin)表达上调，而表达上调的整合素和丝聚蛋白因具有加强角质细胞之间粘附的作用，从而进一步促进角化[21]。Olivia等[18]对表皮的P.acnes诱导角质形成细胞增殖的现象进行分析，还发现了P.acnes还可通过IGF-1、IGF-1R途径诱导和刺激角质形成细胞的增殖分化。综上所述，在P.acnes的作用下，使得毛囊皮脂腺导管内的KC过度增生和脱落减少，最终导致毛囊皮脂腺导管的过度角化。由此可见，在痤疮的发生发展过程中，P.acnes也可起到促进毛囊皮脂腺导管角化过度的作用[22]。

4 P.acnes和痤疮炎性反应的关系

P.acnes作为痤疮疾病发展过程中的主要致病菌，除了上述所介绍的关系外，其作为厌氧杆菌本身也可导致痤疮炎症的发生。痤疮的炎症反应主要是由固有免疫和适应性免疫这两部分参与，而P.ances与这两部分的免疫均有一定的联系。

4.1 P.ances和固有免疫的关系：在痤疮固有免疫反应中，其参与的成分包括有抗菌肽(Antimicrobial peptides，AMPs)、基质金属蛋白酶(Matrix metalloproteinases，MMPs)和Toll样受体(Toll-like receptors ，TLRs)，其他的参与成分还包括有5-脂氧合酶(5-lipoxygenase，5-LOX)、激活蛋白-1(Activator protein，AP-1)、细胞因子(Cytokines)、过氧化物酶体增殖物激活蛋白(Peroxisome proliferator-activated proteins，PPARs)和病原体相关分子模式(Pathogen-associated molecular patterns，PAMPs)等[23]。在这些参与成分当中，P.acnes均可与之相互影响，以下将主要介绍P.acnes与TLRs、AMPs、MMPs这三种蛋白质的关系。

4.1.1 P.ances和Toll样受体(TLRs)：TLRs作为跨膜蛋白受体，负责监视外源性病原体的入侵[24]。在痤疮患者表皮的角质细胞中发现了TLR-2和TLR-4的过度表达，这种表达与KC受到P.acnes中细胞成分(包括胞浆蛋白、膜蛋白、肽聚糖和脂磷壁酸)的刺激有一定的关系[25]。Jenny Kim[26]等发现在P.acnes所致的炎症反应中，TLR受体与P.acnes中的相应配体结合对炎症反应的激活起到一定的作用。目前人们已经识别出的TLR受体包括TLR-1、TLR-2、TLR-3至TLR-10，而TLR-2作为参与炎症反应过程的一种受体，存在于单核细胞内。P.ances刺激单核细胞表达TLR-2和TLR-4，TLR-2能够促使其合成IL-1β、TNF-α、IL-12和IL-8等炎症因子参与炎症反应，而其表达的TLR-4对炎症因子的产生并没有明显的影响。Jugeau[27]等发现P.acnes也能够刺激角质细胞表达TLR-2、TLR-4，使角质细胞合成IL-1α、TNF-α炎症因子来导致炎症反应[15,28]，但并没有进一步说明是哪种TLR的表达促进了炎症因子的产生[29]。另外，Tchaptchet等[30]发现P.acnes参与的免疫调节还受到TLR-9的影响，目前除了TLR-2可以导致免疫反应外，推测TLR-9受体也可能参与了免疫反应的调节，其具体的作用机制还有待研究。

4.1.2 P.ances和AMPs(抗菌肽)的关系：抗菌肽(AMPs)作为低分子量蛋白质，广泛存在于角质细胞、小汗腺细胞、肥大细胞、巨噬细胞和皮脂腺细胞中，具有一定抗菌、抗病毒和抗真菌感染的作用[31]，AMPs家族主要包括α-防卫素、β-防卫素(hBD)、抗菌肽、S100蛋白、核糖核酸酶(ribonucleases)和抗菌肽LL-37(cathelicidin LL-37)。在人类正常皮肤中，常见的β防卫素-2(hBD-2)、hBD-3和抗菌肽LL-37通常低表达，而在皮肤炎症反应期间会表达上调。Trivedi等[32]在6例痤疮患者皮损中发现了hBD2的表达。Jeong等[33]发现P.acnes能够诱导KC和皮脂腺细胞产生hBD-2，可能与P.acnes刺激KC和皮脂腺细胞，并使其TLR表达上调有关。除了P.acnes通过激活TLR-2和TLR-4产生hBD-2外，也可以通过激活KC上的蛋白激活受体(protease activated receptors-2，PAR-2)途径来实现。在痤疮皮损中的hBD-2，也具有趋化中性粒细胞的特性，促进固有免疫反应[34]。

4.1.3 P.acnes和基质金属蛋白酶(MMPs)的关系：在痤疮患者的炎症皮损中，Sato[35]等发现P.acnes也可通过PAR-2途径刺激KC或皮脂腺细胞合成基质金属蛋白酶(matrix Metalloproteinases，MMPs)。同时P.acnes可通过激活AP-1(激活蛋白-1，activator protein-1)途径致使MMPs表达，推测MMPs、AP-1和PAR-2之间可能有一定的联系。Luo等[32]发现PAR-2可通过结构域蛋白-1介导的通路激活AP-1蛋白,从而激活MMPs，说明了这种可能。MMPs具有使毛囊壁破裂，促进炎症扩散的作用。随着病情发展的过程并伴随着P.acnes的不断繁殖可加重MMPs的分泌[35]。Yaykasli等[36]发现MMPs还可能在基质重塑中发挥作用，这种作用可能与痤疮的瘢痕形成有关。

4.2 P.acnes、体液免疫和细胞免疫之间的关系：关于痤疮的体液免疫，笔者发现在痤疮患者的血清中，抗P.acnes的IgG抗体和细胞因子水平均较健康人高[37]。在痤疮的细胞免疫中，通过免疫组化发现真皮乳突中有CD4+T细胞的存在，考虑该部位的CD4+T细胞可能与E-选择素、血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)、细胞间粘附分子-1(ICAM-1)、人类白细胞抗原-DR(HLA-DR)的表达有关，也暗示着痤疮的发生发展也可能是一种IV型超敏反应，并促进了KC的增殖和微粉刺的形成。而关于细胞免疫和P.acnes之间的联系还有待进一步的探讨[38-39]。

5 小结

P.acnes以往被视为痤疮发病的独立影响因素存在，但随着对痤疮发病机制的进一步研究发现，P.acnes作为其中的一个环节，对皮肤免疫反应、皮脂分泌和角化过度等均有促进作用，而不是作为一种独立的影响因素而存在。通过对P.acnes作用机制的认识，未来应该着重于研究如何控制痤疮的病情发展，包括平衡微生物菌群，使皮肤恢复天然屏障；使用不易耐药的抗菌药来杀灭P.acnes；调整皮脂分泌过程以及改变皮脂成分。至于选择何种方式来综合性地控制痤疮病情的进展，还需要今后进一步的研究和临床实践总结来完善。

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Research Progress in Pathogenesis of Propionibacterium Acnes

WANG Yi1,2，QIN Xiao-lei2
(1.Guangzhou Medical University,Guangzhou 511436,Guangdong,China;2.Department of Dermatology,Shenzhen Hospital,Peking University,Shenzhen 518036,Guangdong,China)

Acnes is a disease caused by multiple factors,the current prevalent mechanisms contain hereditary factors,excessive sebum secretion,Hyperkeratosis of sebaceous gland duct,in fl ammatory reaction of skin,propionibacterium acnes and androgen.However,Propionibacterium acnes has been regarded as one of the causes of illness in the past,it is gradually acknowledged that Propionibacterium acnes is not an independent pathogeny existing in the pathogenesis of acnes. Now this review is concerned about the pathogenesis and the development on Propionibacterium acnes so that we can fi nd a rational resolution and appropriate therapeutic schedule in the research.

propionibacterium acnes; in fl ammation; sebum; hyperkeratosis

R758.73+3

A

1008-6455(2017)11-0139-04

2017-09-09

2017-10-23

编辑/李阳利