23例皮脂腺癌的临床病理观察及文献复习

吴娟，何惠华，余鑫鑫，袁静萍

（武汉大学人民医院病理科，武汉430060）

皮脂腺癌是一种少见的恶性肿瘤，常发生于眼睑、面部、头皮等处的皮脂腺，依据一项104例皮脂腺癌的临床研究，皮脂腺癌发生部位不定，有分化差、派杰样播散、渗透性生长方式和脉管侵犯等特点[1]，因此病理诊断存在一定的困难。误诊或延迟诊断常增加了皮脂腺癌的复发率和死亡率，本文通过搜集分析2013年至2017年我院诊断的23例皮脂腺癌，对其临床及病理特征进行综合阐述。

材料与方法

1 临床资料

通过搜集本院从2013年1月至2017年12月诊断为皮脂腺癌的所有病例，对其发生部位、性别、年龄等进行了分析。其中17例（73.9%）发生于眼周，3例（13.0%）发生于涎腺，2例（8.70%）发生于头颈部皮肤，1例（4.35%）发生于手臂皮肤（图1A）。发病年龄从42岁至87岁不等，中位年龄66.5岁。其中11例为女性，12例为男性，男女比例相当。23例患者病程从1月至7年不等，仅8例患者病程不超过3个月。

2 HE染色与免疫组织化学染色

手术切除标本经4%中性甲醛固定，常规脱水，石蜡包埋，4μm厚切片，HE染色，光镜观察其病理学特点。免疫组织化学采用SP 法进行染色，所用抗体包括PCK、AR、EMA、p63、β-catenin、CK5/6，均购于DAKO公司，操作步骤和抗原修复按说明进行。

结 果

1 组织学形态

光镜下皮脂腺癌分化程度不一，根据组织学形态的差异，将皮脂腺癌分为WHOⅠ级、Ⅱ级和Ⅲ级，本院诊断的23例皮脂腺癌，仅1例42岁男性患者WHO分级为I级，其余均为Ⅱ级或Ⅲ级。23例皮脂腺癌镜下病理学特征相似。低倍镜下，肿瘤细胞呈小巢状分布，与正常组织分界清楚，或呈巢状或条索状向周围组织中浸润性生长（图1B），典型病变区域为中央区的皮脂腺样细胞和外周包绕的基底样细胞组成，基底样细胞胞浆较少，核卵圆形，肿瘤性皮脂腺细胞向中心趋于成熟，核浓染，可见清晰的核仁，核分裂性多见（图1C）。其中一例82岁眼部复发的皮脂腺癌分化更差，呈基底细胞样皮脂腺癌变异型，肿瘤组织弥漫浸润周围组织，细胞为胞浆较少的基底样细胞，周边排列呈栅栏状，中央可形成“粉刺样”坏死，细胞核有明显的多形性（图1D）。

2 免疫组织化学表型

肿瘤细胞阳性表达PCK，并可表达EMA（图1E）、AR（图1F）等，其他指标如p63、β-catenin、CK5/6等表达均不一致。

3 病理学诊断

皮脂腺癌。

4 治疗

23例中22例皮脂腺癌患者均行肿瘤周围3mm～15mm扩大全层切除的根治性切除手术，其中2例行术后局部放疗。另外1例因肿瘤过大且侵犯颅骨，行姑息性手术治疗。

5 随访

随访截止至2018年8月，23例皮脂腺癌患者有4例失联，6例局部复发，其中2例并发淋巴结转移，13例无复发转移（表1）。

表1 23例皮脂腺癌随访情况Tab.1 Follow-up of 23 cases of sebaceous gland carcinoma

讨 论

1 临床特点

皮脂腺癌是一种罕见并具有潜在侵袭性的皮肤恶性肿瘤，约占所有皮肤恶性肿瘤的0.2%～ 4.6%[2]。约75%的皮脂腺癌都发生于眼部周围[1]，因此，皮脂腺癌通常被分为眼周的和眼外的皮脂腺癌，这种区分与他们的临床病理表现、预后及治疗方式密切相关。除基底细胞癌和鳞状细胞癌外，皮脂腺癌是眼睑的第三大常见恶性肿瘤，每年每100万人中约有一到两例被确诊为皮脂腺癌[3-5]，约占所有眼睑恶性肿瘤的1.0%～ 3.2%[6]。另外有文献报道眼周皮脂腺癌约63%发生在上眼睑，27%发生在下眼睑，5%同时累及上下眼睑，3%发生在肉阜，2%发生在眼部的其他部位[7]。本文报道的23例皮脂腺癌中73.9%（17例）发生于眼周，与文献报道基本一致。同其他大多数皮肤恶性肿瘤类似，皮脂腺癌好发于中老年人，中位年龄72岁，男性女性发病率并没有差异[3]。其中眼周的皮脂腺癌更好发于大于60岁的亚洲人[8]。本文病例发病年龄42～ 87岁，中位年龄66.5岁，略低于文献报道，男女比例11：12，与文献相似。眼周的皮脂腺癌常常是黄色的、单个的无痛质硬结节，或生长迅速的囊性结节[9]。早期易被误认为睑板腺囊肿或其他炎症性病变，从发现病变到诊断疾病常经过了一到两年时间[2]，本文报道的23例患者病程从1月至7年不等，多数患者病程超过6月。眼外的皮脂腺癌最常发生在头颈部，可能与长期日光照射导致的光损伤和皮脂腺密度较高有关。皮脂腺癌的生长方式类似良性肿瘤，需要与其鉴别的还有化脓性肉芽肿、传染性软疣、基底细胞癌和其它皮肤附属器肿瘤[10,11]。

图1 皮脂腺癌临床病理观察。A，发生于手臂的皮脂腺癌；B，肿瘤细胞呈界限清楚的巢状或向周围组织浸润性生长；C，中央区胞浆透亮的皮脂腺样细胞和周围胞浆较少的基底样细胞；D，基底细胞样变异型：栅栏状排列的基底样细胞核异型性较大，中央可见粉刺样坏死；E，肿瘤细胞阳性表达EMA；F，肿瘤细胞阳性表达AR；比例尺=100μmFig.1 Pathological observation of sebaceous gland carcinoma. A, sebaceous gland carcinoma in the arm; B, tumor cells showed well-defined nests or infiltrated into surrounding tissues; C, sebaceous gland-like cells with transparent cytoplasm in central region and basal-like cells with less cytoplasm in the surrounding; D, basal cell-like variants∶ palisade-like basal-like cells with apparent nuclear atypia and acne-like necrosis in the center; E, tumor cells with positive expression of EMA; F, tumor cells with positive expression of AR; scale bar, 100μm

2 病理学特征

由于皮脂腺癌的早期良性生长模式，皮脂腺癌的早期诊断非常重要，活检是重要方式。皮脂腺癌的组织病理学表型多种多样，经过连续切片和苏木素-伊红染色，镜下可观察到肿瘤呈分叶状或乳头状生长，基底细胞样的肿瘤细胞被周围的纤维间质分割呈巢状或索状，周围边界锐利，呈浸润性生长方式。中央的皮脂腺样细胞具有不同程度的分化程度和异型性，细胞核浓染，具有显著的核仁，细胞核浆比增高。本文23例镜下特点与文献报道相似，诊断为皮脂腺癌。分化差的皮脂腺癌可呈鳞状细胞样皮脂腺癌变异型，表现为明显的鳞状上皮化生，可见较多角化珠形成，或呈基底细胞样皮脂腺癌变异型，肿瘤组织弥漫浸润周围组织，细胞为胞浆较少的基底样细胞，周边排列呈栅栏状，中央可形成“粉刺样”坏死，细胞核多形性明显，核仁显著，本研究中有一例眼部复发的皮脂腺癌镜下大部分区域均表现为基底细胞样皮脂腺癌变异型。Paget样的皮脂腺癌更多见于眼周皮脂腺癌，需要与原位鳞状细胞癌（Bowen’s病）相鉴别[12]。约40%的眼周皮脂腺癌仅累及真皮及皮下组织，而不累及表皮[13]。与发生于头颈部和其他部位的皮脂腺癌相比，发生于眼睑的皮脂腺癌分化更差[14]。

3 免疫组织化学表型和遗传性特征

仅从组织学上鉴别皮脂腺癌和皮脂腺瘤、伴皮脂腺分化的基底细胞癌、鳞状细胞癌、透明细胞癌具有一定难度，通过免疫组化和特殊染色可以辅助诊断。冰冻切片的皮脂腺癌标本用油红或苏丹染色可以显示细胞中的脂滴，但有一定的局限性[15]。因此免疫组织化学染色对皮脂腺癌的诊断更为重要。75%以上的皮脂腺癌阳性表达CK5、CK14，不表达CK1、CK10、CK15、CK17和CK20，但文献显示这些指标在皮脂腺癌的鉴别诊断中意义不大[16,17]。肿瘤细胞免疫组织化学染色EMA、CAM5.2、Ber-EP4、AR阳性，CEA、S-100、GCDFP阴性，p53和Ki67表达阳性率增高，bcl-2和p21表达阳性率降低[18]。近年来提出通过激素受体表达对皮脂腺癌进行分类，但未被广泛运用。ER、PR和AR在皮脂腺癌中的表达阳性率分别为42.9%、26.2%和81.0%，Her-2表达阳性率约33.8%，统计学上显示Her-2阳性的患者倾向于更高的无病生存率[19]。另有研究显示人乳头瘤病毒感染是眼周皮脂腺癌的致瘤因素之一，但高危型HPV病毒和p16的表达与眼周皮脂腺癌无关[20]。本研究中免疫组织化学表达缺乏一致性，大多数癌细胞阳性表达PCK、EMA、AR。

皮脂腺癌可能是Muir-Torre综合征的一种表现，Muir-Torre综合征是遗传性非息肉性结肠癌（HNPCC）或Lynch综合征的表型变异体，因此错配修复蛋白（MSH2、MSH6和MLH1）在皮脂腺癌细胞核中常规表达，当核染色缺失时，可以考虑诊断Muir-Torre综合征[21]。这些基因的突变可发生于结肠癌（47%）、乳腺癌（12%）、泌尿系统肿瘤（21%）及皮肤肿瘤，包括皮脂腺癌、角化棘皮瘤、良性皮脂腺肿瘤和伴皮脂腺分化的基底细胞癌[17]。另外Cornejo等人研究了BRAFV600E或KRAS基因突变是否和体细胞或精细胞DNA错配修复基因相关，与结直肠癌类似，他们发现BRAFV600E基因突变对诊断Muir-Torre综合征相关性皮脂腺癌并无帮助，而且亟待进一步研究去证实KRas基因突变是否局限于 Muir-Torre综合征病人或是散在分布于皮脂腺肿瘤[22]。除此之外，皮脂腺癌还与MUTYH-相关息肉病（MAP）有关，MAP是由于MUTYH基因突变导致的常染色体隐性遗传病，与Muir-Torre综合征表现非常类似[23]，本文所报道的病例中有两例进行Muir-Torre综合征相关免疫组织化学检测，结果显示肿瘤细胞核正常表达MLH1和MSH2，与Muir-Torre综合征没有相关性，其余病例因业务开展较晚等原因未行此项检测。

4 治疗与预后

和其他肿瘤一样，皮脂腺癌的发展通过3种主要方式：局部浸润、多灶性以及肿瘤细胞脱落。此外，皮脂腺癌还能通过淋巴管、血管侵犯导致远处转移。皮脂腺癌的5年观察生存率（OS）和相对生存率（RS）分别为78.20%和92.72%，10年观察生存率和相对生存率分别为61.72%和86.98%[24]。对SEER数据库进行分析发现，发生于眼周的皮脂腺癌患者生存率并没有更低[25]。近年来皮脂腺癌的预后越来越好，可能与早期发现、早期干预以及如Mohs显微外科手术（Mohs micrographic surgery，MMS）等治疗方式的革新有关。

手术切除仍然是治疗皮脂腺癌最主要的方式，拒绝手术的患者也可给予局部的放疗。皮脂腺癌局部复发率约29%，约14%～25%的病人还会发生淋巴结转移或肝、肺、脑、骨等处的远处转移[16]，本研究中6例患者发生了局部复发，2例合并有淋巴结转移。

总的来说，皮脂腺癌是一种少见但是具有侵袭性的肿瘤，由于常发生于眼周，所以早期诊断对于治疗至关重要。对于典型病例，通过病理学形态即可诊断，对于不典型病例，可以选择EMA、AR、Ber-EP4等免疫组织化学染色辅助综合诊断。