利伐沙班在房颤合并冠心病患者中应用的探索

张媛

·心血管药物·

利伐沙班在房颤合并冠心病患者中应用的探索

张媛

房颤合并冠心病是临床上较为复杂的情况。包括了房颤患者合并急性冠脉综合征（ACS），房颤患者接受择期PCI，房颤患者合并稳定性冠脉病变等。由于房颤血栓形成过程中纤维蛋白的聚集起到非常重要的作用，而冠脉血栓的形成血小板的聚集起着非常重要的作用。因此从理论上房颤合并冠脉病变的治疗中应兼顾抗凝血和抗血小板治疗。然而不同的临床状况，抗凝治疗和抗血小板治疗的力度倾斜不同，要兼顾合并用药带来出血风险的增加。WORST［1］研究中华法林与双联抗血小板药物的合用被证实增加了患者出血的风险。新型口服抗凝药物的应用为房颤合并冠心病患者抗凝和抗血小板治疗提供了新选择。

利伐沙班是一种新型口服抗凝药物。它作用于凝血瀑布中的凝血因子Xa，呈剂量依赖性的抑制其活性。口服生物利用度达80%～100%，2～4 h达到峰浓度，通过肝肾双通道排泄，半衰期为7～11 h。尽管2017年ESC关于新型口服抗凝药物指南［2］的修订给出了房颤合并冠心病患者不同状态下的抗凝和抗血小板治疗的策略。但临床治疗中，对于每种新型口服抗凝药物与抗血小板药物合用中，不同药物不同剂量的组合还应根据患者的具体情况以及每种新型口服抗凝药物的临床特点进行选择。了解新型口服抗凝药物在相关床研究中探索的曲折道路，将有助于临床用药的选择。本文回顾了利伐沙班用于急性冠脉综合征及房颤合并冠心病的相关临床研究。

利伐沙班应用于冠心病的研究起始于ATLAS ACS-TIMI 46研究［3］。一方面受利伐沙班在下肢静脉血栓预防中所取得的成就的鼓舞，另一方面也受到一些研究中华法林抗凝治疗中冠脉事件降低的影响。ATLASACS-TIMI 46意在探索不同剂量的利伐沙班应用于冠心病患者的有效性和安全性。研究发表于2009年NEJM杂志，是利伐沙班在ACS患者应用的Ⅱ期试验。研究纳入3 491例新近发生ACS的患者，按照研究者的意愿患者进入单纯应用阿司匹林组（n＝761），或阿司匹林加一种噻吩吡啶类药物组（n＝2 730）。每一组的患者以1∶1∶1的原则随机进入对照组或不同剂量（5～20 mg／d）利伐沙班组。利伐沙班的每一剂量分为1次／d给药和每日两次给药，之后随访6个月。研究的安全性终点为有临床意义的出血，包括TIMI大出血、TIMI小出血和需要临床治疗的出血。有效性终点为6个月内发生的死亡、心肌梗死、卒中和需要再灌注治疗的再发严重缺血。与对照比较，利伐沙班治疗组观察到出血事件的增加呈明显的剂量依赖性。在5 mg组危险比（HRs）为 2.21（95%CI 1.25～3.91），10 mg组 HRs为3.35（95%CI2.31～4.87），15 mg组HRs为3.60（95%CI2.32～5.58），20mg组HRs为 5.06（95%CI 3.45～7.42）P＜0.0001。终点事件的发生率在利伐沙班组低于对照组，分别为5.6%和7.0%，HR为 0.79（95%CI 0.60～1.05），P＝0.10。研究结果提示在急性冠脉综合征稳定后加用利伐沙班虽然呈剂量依赖性增加了出血的发生率，但降低了主要缺血事件的发生。值得注意的是在研究中2.5 mg的2次／d最低剂量组死亡、心肌梗死和卒中的复合终点显著减少，出血的风险最低。15 mg 1次／d的利伐沙班与5 mg，10 mg 1次／d比较未明显增加出血发生率和发生风险。因此在后继的研究，进一步观察了这两个剂量的利伐沙班合用抗血小板药物在急性冠脉综合征患者中安全性和有效性。

ATLASACS 2-TIMI 51［4］是利伐沙班应用于新近发生ACS的Ⅲ期临床试验。研究目的在于观察低剂量（5～10 mg／d）的利伐沙班应用于ACS患者的有效性和安全性。研究收录了15 526例近期发生的ACS的患者，随机分为对照组，2.5 mg 2次／d组，5 mg 2次／d组。结果显示各组在有效性的复合终点上并无明显的差异。心血管死亡、心肌梗死和卒中的发生率在2.5mg 2次／d组，5mg 2次／d组分别为9.1% 和 8.8%，P＝0.89；心肌梗死的发生率分别为6.1% 和 4.9%，P＝0.23，支架内血栓形成的发生率分别为2.2% 和2.3%，P＝0.59。而心血管死亡包括缺血性和出血性事件在2.5 mg 2次／d组低于5 mg 2次／d组，分别为2.7% 和 4.0%，P＝0.009；同时 2.5 mg 2次／d组有更少的停药率。TIMI大出血和小出血的发生率在2.5 mg 2次／d组和5 mg 2次／d组分别为 2.7% 和 4.0%，P＝0.021；致命性大出血的发生率为0.1% 和0.4%，P＝0.044；8例2.5 mg 2次／d组患者死亡前有 TIMI大出血或小出血发生，20例5 mg 2次／d组患者死亡前有TIMI大出血或小出血的发生。颅内出血的发生率在两组并无明显差异，分别为0.4% 和0.7%，P＝0.44。结果提示应用这2个剂量的利伐沙班在近期ACS都能降低心血管事件的发生率，2.5 mg 2次／d组有着更低的死亡率和出血发生率，且提供了更好的受益风险比。虽然ATLAS ACS 2-TIMI 51中证明超低剂量的利伐沙班在急性冠脉综合征的患者应用中有良好的受益风险比。但目前指南仍未推荐在常规的ACS治疗中加用抗凝的治疗。

作者单位：100191 北京，北京大学第三医院心血管内科（Email：zhangyuan8997＠163.com）

ROCK-AF研究［5］发表于2011年 NEJM杂志，是利伐沙班应用于非瓣膜性房颤患者抗凝治疗的里程碑式的研究。研究收录了14 264例非瓣膜病性房颤患者，平均CHARS评分为3。随机分为利伐沙班组（n＝7 131），利伐沙班剂量为20 mg 1次／d；华法林组（n＝7 133），根据INR值调整华法林剂量，使INR维持于2～3之间。研究的主要终点为卒中和系统性栓塞的发生率。在利伐沙班组为每年1.7%，华法林组为2.2%（P＜0.001）。安全性终点为临床相关的大和小出血的发生率，在利伐沙班组14.9%，华法林组为14.5%，P＝0.44；颅脑出血和致命性大出血在利伐沙班组和华法林组分别为0.5%和0.7%P＝0.02；0.2%和 0.5%P＝0.003。研究结果表明与华法林相比，利伐沙班预防非瓣膜性房颤血栓形成的疗效不劣于华法林，两组患者大出血的风险无明显差异，而利伐沙班组颅内出血和致命性出血的发生率明显降低。该研究与RELY研究［6］和ARISTOTLE l研究［7］共同奠定了新型口服抗凝药物在非瓣膜病性房颤抗凝治疗中的地位。在研究中每组的患者中都纳入了房颤合并冠心病的患者，利伐沙班组中既往陈旧心肌梗死的患者为1 182例占总研究人数的16.6%，华法林组既往陈旧心肌梗死的患者1286例占18.0%。两组患者随访中发生心肌梗死的患者在利伐沙班组的例数低于华法林组，分别为101例（0.9%）和126例（1.1%）；危险比在利伐沙班组为 0.81；华法林为1.06，P＝0.12。两组结果虽无明显统计学意义，但其差异极大鼓舞了利伐沙班应用于房颤合并冠心病的研究。

PIONEER AF-PCI［8］是一项国际多种心开放、随机、对照研究。目的对比不同剂量的利伐沙班联合抗血小板药物对非瓣膜性房颤患者行PCI治疗后患者出血的影响。它也可以说是一项抗凝联合抗血小板治疗的策略性研究。研究共入选了2 124例年龄大于18岁明确诊断为房颤并接受PCI治疗植入支架的患者。按照1∶1∶1的原则分为3组。低剂量利伐沙班组：利伐沙班15 mg 1次／d［如肌酐清除率为30～50 mL／min，利伐沙班10 mg（1次／d治疗］加一种P2Y12抑制剂（氯吡格雷、普拉格雷或替格瑞洛）组，治疗12个月；极低剂量利伐沙班组：利伐沙班2.5 mg 2次／d加双联抗血小板治疗（DAPT，阿司匹林75～100mg 1次／d，氯吡格雷75mg 1次／d）1月，6月或12月治疗；标准治疗组：剂量调整的维生素K拮抗剂（目标 INR值2.0～3.0）加 DAPT（阿司匹林75～100 mg 1次／d，氯吡格雷75 mg 1次／d）1个月，6个月或12个月治疗。主要终点为有临床意义的出血包括TIMI大出血、小出血和需要临床干预的出血的复合终点。次要终点为有效性终点即主要心血管不良事件（由心血管死亡、心肌梗死或卒中组成的复合终点）、支架内血栓的发生率。研究结果显示各组具有临床意义的出血比例在为利伐沙班低剂量组16.8%，利伐沙班极低剂量组18.0%，标准治疗组26.7%。利伐沙班低剂量组与标准治疗组比较的风险比为0.59，95%的 CI值为 0.47～0.76，P＜0.001；利伐沙班极低剂量组与标准治疗组比较的风险比为 0.63，95%CI为 0.50～0.80，P＜0.001。3组的心血管死亡、心肌梗死或卒中发生率相似，Kaplan-Meier估计值分别为：6.5%，5.6%，和6.0%；所有比较的P值均没有统计学意义。研究表明在行PCI及支架植入术的心房颤动患者中，与标准治疗，即维生素K拮抗剂加 DAPT治疗1、6或12个月相比，低剂量利伐沙班加P2Y12抑制剂治疗12个月或极低剂量利伐沙班加DAPT治疗1、6或12个月降低了具有临床意义的出血发生率。

2016年11月 循环杂志发表了PIONEER研究的子研究［9］。比较了2种剂型的利伐沙班对行冠脉支架手术的房颤患者再入院率和全因死亡率的影响。结果显示在利伐沙班低剂量组，利伐沙班极低剂量组和标准华法林治疗组，全因死亡率或再入院的风险分别为34.9%，31.9%和41.9%。与华法林组比较 ，低剂量利伐沙班组再入院和全因死亡的HR为0.79，CI为0.66～0.94，P＝0.008；低剂量利伐沙班组 HR ＝0.75，CI为 0.62～0.90，P＝0.002。出血所致的全因死亡或再入院低剂量利伐沙班组为8.6%（与华法林组相比P＝0.032），超低剂量利伐沙班8.0%（与华法林组相比P＝0.012），华法林组为12.4%。心血管事件所致的全因死亡或再入院低剂量利伐沙班组为21.4%（与华法林组相比 P＝0.001），超低剂量利伐沙班21.7%（与华法林组相比P＝0.011），华法林组为29.3%。结果提示与常规剂量的华法林加DAPT相比，无论低剂量或超低剂量的利伐沙班联合DAPT可降低全因死亡率和不良事件发生所致的再入院率。

权衡上述研究的结果的有效性和安全性，2017年欧洲心律学会关于新型口服抗凝药物在非瓣膜病房颤的应用指南的更新［2］建议房颤合并ACS或接受择期PCI治疗后的患者，如肾功能正常，在利伐沙班合用双联或单一抗血小板治疗中采用的剂量是15 mg 1次／d的剂量。然而正如指南所指出的，临床情况是复杂性。对上述临床的研究的回顾将有帮于我们根据患者的不同情况选择合理的抗凝和抗血小板药物治疗剂量。

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10.3877／cma.j.issn.2095-6568.2017.02.003

张媛.利伐沙班在房颤合并冠心病患者中应用的探索［J／CD］.中华心脏与心律电子杂志，2017，5（2）：74-76.