中医药抗肺纤维化作用实验研究进展

陆明+郑洁

【中图分类号】R593 【文献标识码】A 【文章编号】2095-6851（2016）12-0-01

肺纤维化是一种以肺间质病变为特征的慢性肺部疾病，多数患者发病较为隐匿，仅表现为进行性呼吸困难和刺激性干咳。随着病情持续进展，半数以上的患者最终死于呼吸衰竭。当前临床上对于肺纤维化的治疗主要使用糖皮质激素和免疫抑制剂类药物，这类药物可抑制炎症反应以及免疫过程，对于病变主要表现为肺泡炎症的患者可起到一定的治疗作用，但在广泛肺间质纤维化期则无治疗效果。近些年来，一些临床学者运用中医中药治疗肺纤维化取得了良好的疗效，中医药在防治肺纤维化方面取得了很好的效果，并且显示出良好的前景，本文对近年来中医药抗肺纤维作用的实验研究进展进行综述。

1.中医对肺纤维化的认识

在中医传统著作中，虽然对本病没有确切的记载，但是现代医家根据肺纤维化患者的临床表现及特点，将其归属于中医的“肺萎”、“喘证”以及“肺痹”等范畴。由于肺纤维化的发病机制较为复杂，因此临床各家对于其病因病机的认识各有不同：

刘建秋[1]认为本病的病机在于气虚血瘀、痰热互结、痹阻脉络，属本虚标实证，肺肾气阴两虚为本，外邪、淤血、痰浊、热毒为标，总结其临床常见证型

为气虚血瘀型和痰热壅肺型。吴之煌[2]等认为本病的发生是由于劳欲久病致气虚血瘀，痰浊伏内，引起气机升降失调，痰瘀互结，痹阻肺络与气道，导致肺失清肃，从而致病，且久病及肾，出现肾不纳气而喘促。王新华[3]等认为肺间质纤维化病机特点是正虚为主， 并由肺气虚渐至肾气虚， 瘀血、痰、热贯穿疾病始终。赵勤萍[4]认为肺间质纤维化的病机特点为虚、痰、瘀， 在疾病早期或急性期， 多强调以实为主的虚实相兼为患， 突出痰、瘀与气血互结致病的重要性。宋建平[5]则认为， 本病病机与《金匮要略》所论气短症状的肺痿、虚劳、湿痹、历节、胸痹等病机有相似之处， 肺间质纤维化病机责之于肺肾虚弱、风湿外邪入中， 邪气痹阻胸中， 日久脉络瘀滞， 肺因痹而痿。

2.中医药抗肺纤维化作用的实验研究现状

目前中医药在抗肺纤维化作用研究上取得了部分成果，研究主要集中于中药复方、单味中药、中药单体及针灸等方面，且研究已经深入到基因、分子水平。

2.1 中药复方抗肺纤维化作用研究

益气化纤汤 郑洁[6]等观察了益气化纤汤（人参、生黄芪、桃仁、地龙、白术、柴胡、陈皮、当归、丹皮、桂枝、茯苓、升麻、赤芍、山茱萸）对肺纤维化大鼠的影响，探讨其抗肺纤维化机制，结果发现益气化纤汤能减轻肺纤维化大鼠病理改变，降低肺组织羟脯氨酸含量，其作用机制可能与下调TGF-β1表达有关。

养阴化纤汤 巴艳[7] 等多肺纤维化模型大鼠给予养阴化纤汤（冬虫夏草、麦门冬、丹参、川芎和桔梗等组成）治疗，测定BALF上清液中炎症因子及羟脯氨酸水平，探讨养阴化纤汤抗肺纤维化抗肺纤维化可能的机制。结果发现养阴化纤汤对肺纤维化的机制可能与影响炎症介质的分泌，降低肺组织TNF-α、ET-1和HYP的含量有关。

丹芍化纤胶囊 韩冰，谢汝佳等[8]观察了丹芍化纤胶囊对肺纤维化大鼠肺组织病理变化及肺组织中GRP78及NF-κB蛋白的表达的影响，结果发现经丹芍化纤治疗后，大鼠肺组织中GRP78及NF-κB蛋白表达显著降低。丹芍化纤胶囊对肺纤维化的干预机制可能与抑制肺组织中GRP78及NF- κ B的表达，减轻内质网应激所引起的损伤有关。

通痹化纤方 樊茂蓉 [9]等观察了通痹化纤方（生黄芪、南沙参、威灵仙、络石藤、丹参、红花、穿山龙、黄芩、生甘草组成）对肺纤维化大鼠血清及支气管肺泡灌洗液uPA和PAI-1水平、血清TNF-α水平的影响，结果发现与模型组比较，中药组TNF-α水平明显降低；提示通痹化纤方可能通过降低肺纤维化大鼠血清中TNF-α水平，改善肺纤维化大鼠Cydn及RL，从而延缓肺纤维化的进程。

肺痹汤 焦扬，关天宇[10]等用博来霉素复制肺纤维化大鼠模型，观察肺痹汤（生黄芪、金银花、当归、浙贝母、生甘草等组成）对肺纤维化大鼠肺组织中p38分裂原激活蛋白激酶（p38MAPK）以及转化生长因子（TGF—p1）的表达的影响。 结果发现肺痹汤能明显减少博莱霉素所致的大鼠肺组织中p38MAPK及TGF-β1表达。

2.2 单味中药抗肺纤维化作用机制的研究

丹参 董静[11]等观察了丹参水煎液对肺纤维化小鼠病理及NF-κB的影响，结果发现丹参水煎液能通过抑制实验性肺纤维化小鼠NF-κB的升高，减轻其肺部病理损害达到抑制肺纤维化作用。

黄芪 彭清等[14]对模型大鼠予以黄芪注射液腹腔注射治疗，观察黄芪对肺纤维化大鼠肺组织金属蛋白酶水平影响，结果发现黄芪能使肺组织中MMP-2和TIMP-1mRNA的表达量均较模型组减少，黄芪干预肺纤维化形成的机制可能是其能在一定程度上调整MMP-2和TIMP-1比值使其趋于平衡， 延缓甚至抑制纤维化的进程。

沙参 姚 岚[13]等的研究发现发现沙参可显著下调博来霉素致肺纤维化大鼠TGF-β1及TNF-α蛋白的表达，其对肺纤维化治疗作用机制可能是通过下调TGF-β1及TNF-α蛋白的表达。

虎杖 宋康 [14] 等对肺纤维化模型大鼠给予虎杖流浸膏灌胃治疗，探讨虎杖对肺纤维化防治机制，结果发现虎杖流浸膏能促进肺纤维化大鼠血清中IFN-γ的分泌，抑制IL-4的分泌，从而调节了Th1/Th2细胞因子失衡，使肺泡炎和肺纤维化病变减轻。

当归 柴文戍[15] 等对模型大鼠给予当归注射液腹腔注射治疗，观察当归对肺纤维化大鼠的干预机制，结果发现当归注射液可明显减轻肺纤维化大鼠病理改变，其抗肺纤维化机制可能与下调Ⅰ型胶原含量有关。

2.3 中药单体抗肺纤维化作用机制的研究

羟基喜树碱 郑洁等的研究显示羟基喜树碱除了可抑制体外培养的人胚肺成纤维细胞增殖、诱导其凋亡发挥抗肺纤维化作用外[16-17]，还可通过提高肺组织内MMP-1表达、降低TIMP-1及Ⅰ型胶原表达从而调控细胞外基质的代谢减轻博来霉素致肺纤维化大鼠病理改变[18]。

黄芩总黄酮 马荣林[19]等对肺纤维化大鼠给予黄芩总黄酮灌服治疗，探讨其对肺纤维化大鼠干预机制，结果发现黄芩总黄酮能下调肺纤维化大鼠TGF-β1、Smad2、Smad3 mRNA及α-SMA蛋白水平，黄芩总黄酮可能通过下调TGF-β1信号通路发挥抗肺纤维化作用。

牛磺酸 王利平等[20]用含1%牛磺酸饮用水饲喂博来霉素至肺纤维化大鼠，观察牛磺酸对肺纤维化大鼠干预机制，结果发现牛磺酸能下调肺纤维化大鼠TGF-β1及α-SMA蛋白水平，牛磺酸对肺纤维化干预机制可能为抑制肺组织TGF-β1表达及抑制成纤维细胞活化。

阿魏酸钠 穆茂等[21]用博来霉素气管滴入复制肺纤维化大鼠模型，给予阿魏酸钠灌胃治疗，探讨阿魏酸钠抗肺纤维化机制，结果发现阿魏酸钠能显著降低肺纤维化大鼠Ⅰ型胶原及Smad4 mRNA的表达。

川芎嗪 程炜等用川芎嗪给肺纤维化大鼠灌胃治疗，观察其对博来霉素诱导的IPF的干预作用，结果发现川芎嗪可改善IPF模型大鼠肺泡炎和肺纤维化程度。

2.4 针灸治疗肺纤维化机制的研究

艾灸 李戎，李文军等艾灸 “肺俞”、“膏盲”治疗肺纤维化大鼠，探讨其抗肺纤维化机制，结果发现艾灸“肺俞”、“膏盲”能降低肺纤维化大鼠肺组织TNF-α含量，升高肺纤维化大鼠肺组织IFN-γ的含量，其抗肺纤维化作用可能与调节细胞因子平衡相关。

3.问题与展望

目前关于肺纤维化的实验研究大部分局限于从抗炎、免疫和细胞因子等方面，虽然近年来在分子，基因水平上的研究较前增多，但仍限于少数中药。当前最突出的问题是实验研究多以西医建立的博莱霉素致肺纤维化疾病模型为观察对象，模型过于单一，不能很好地反映肺纤维化的演变过程，不能体现传统中药辩证论治的特色。今后可对西医建立的疾病模型进行中医病证归属的探讨，努力建立中医病证结合、比较符合肺纤维化进程的动物模型，研究时应根据肺纤维化病程的不同阶段及不同证型设立对应模型，而不要以单一模型为主，从各个角度观察单味中药或复方防治肺纤维化的作用。此外，在研究中还应注意进行多因素相关分析以确切地了解肺纤维化病变机制及中药防治作用机制，从而更好地发挥中药防治肺纤维化的作用。

参考文献

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