慢性肾病高血压患者合用非洛地平与培哚普利的药代动力学与药效学观察

刘晓亮+刘金洪+胡姣姣

[摘要] 目的 探讨非洛地平与培哚普利治疗慢性肾病高血压的药代动力学、药效学情况，探讨其临床效果。 方法 选取东南大学医学院附属江阴医院2013年2月～2015年11月期间收治的70例慢性肾病高血压患者作为研究对象进行分析，按治疗方法不同分为观察组和对照组，对照组予培哚普利口服，观察组予非洛地平联合培哚普利口服，统计两组药代动力学参数、临床疗效及不良反应发生情况。 结果 服药1 h内两组血中培哚普利浓度均达到峰值，组间tmax、t1/2、AUC、Cmax比较差异无统计学意义（P > 0.05）。治疗后两组收缩压、舒张压均低于治疗前，且观察组低于对照组（P < 0.05）。两组不良反应发生情况比较差异无统计学意义（P > 0.05）。 结论 联合服用非洛地平后对培哚普利的主要药物代谢动力学参数无显著影响，且可取得更好的降压效果和较高的安全性，可在临床推广应用。

[关键词] 慢性肾病高血压；非洛地平；培哚普利；药代动力学

[中图分类号] R969.1 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2016）10（c）-0041-04

[Abstract] Objective To investigate pharmacokinetics and pharmacodynamics of felodipine combined with perindopril in the treatment chronic kidney disease with hypertension and explore its clinical effect. Methods 70 patients of chronic kidney disease with hypertension in our hospital from February 2013 to November 2015 were collected and divided into the observation group and the control group. The control group received perindopril， and the observation group received felodipine combined with perindopril. Pharmacokinetic parameters， clinical efficacy and adverse reactions of two groups were analyzed. Results Plasma concentration of perindopril reached its peak level within 1 hour in the two groups，and the tmax， t1/2， AUC and Cmax had no statistical significant differences （P > 0.05）. After treatment， systolic blood pressure and diastolic blood pressure of the two groups were lower than those before treatment， and that of the observation group was lower than that of the control group （P < 0.05）. There was no significant differences of adverse reaction between the two groups （P > 0.05）. Conclusion There is no significant effect on the pharmacokinetic parameters of perindopril combined administration of felodipine， and the antihypertensive effect and safety are more obvious， which is worthy of clinical promotion.

[Key words] Chronic renal hypertension； Felodipine； Perindopril； Pharmacokinetics

慢性肾病导致肾功能下降，往往与高血压相辅相成。慢性肾病导致蛋白尿和肾小球硬化，反之加重肾性高血压。因此如何控制肾性高血压既有利于高血压本身，也有利于肾病的治疗[1]。培哚普利是新一代血管紧张素酶抑制剂，对外周血管作用尤其强，另外还具有促醛固酮分泌作用。非洛地平缓释片作为一种新型的抗高血压药物，相关研究[2-3]表明其具有体内起效快、药效作用时间持久及药效血药浓度峰/谷比值高等特点。2013年2月开始，东南大学医学院附属江阴医院（以下简称“我院”）将非洛地平与培哚普利联合治疗慢性肾病高血压患者，临床疗效较好。本研究现将其疗效与药物代谢动力学参数进行分析，为临床用药方案的选择提供指导。

1 资料与方法

1.1 病例选择

选取于2013年2月～2015年2月在我院就诊的70例慢性肾病高血压患者。诊断标准：《内科学（第8版）》中有关慢性肾病高血压的诊断标准[3-5]。纳入标准：①收缩压≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或舒张压≥90 mmHg；②尿蛋白≥0.1 g/L；③血肌酐（Scr）：女性≥110 μmol/L，男性≥130 μmol/L。排除标准：①对血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）药物过敏者；②恶性高血压；③有肝、肾等重要脏器功能异常者；④由于各种原因不能参与研究者。我院伦理委员会已批准此研究，且与所有患者签署了知情同意书。

70例患者按治疗方法不同分为观察组和对照组，其中观察组患者35例，男18例，女17例，年龄46～79岁，平均（63.6±5.3）岁，平均体重（61.9±2.8）kg，平均病程（10.1±1.9）年，入院时均在静息状态下采用电子血压计测量血压，平均收缩压（152.4±3.5）mmHg，平均舒张压（93.6±3.4）mmHg；对照组患者35例，男19例，女16例，年龄47～80岁，平均（62.9±6.1）岁，平均体重（62.3±3.4）kg，平均病程（11.2±2.3）年，入院时均在静息状态下采用电子血压计测量血压，平均收缩压（151.9±4.1）mmHg，平均舒张压（94.1±3.9）mmHg。两组性别、年龄、病程、入院时血压等一般资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。

1.2 研究方法

1.2.1 治疗方法 两组均予基础治疗，包括饮食、运动等。对照组给予培哚普利片（商品名：雅施达；生产企业：施维雅（天津）制药有限公司；批号：20130101、20140201）；观察组在对照组基础上给予非洛地平缓释片（商品名：波依定；生产企业：阿斯利康制药有限公司；批号：20121022）口服，剂量5 mg，1次/d；待血压平稳后予维持剂量，5 mg/次，2次/d。8周为1个疗程。

1.2.2 色谱与质谱条件 使用美国Thermo Finnigan公司生产的TSQ Quantum AM型液相质谱联用仪。

色谱条件：色谱柱：Phenomenex Curosil-PFP （4.6 mm×250 mm，5 μm）；流动相：醋酸盐缓冲液-甲醇（体积比20∶80）；流速：1.0 mL/min；柱温：45℃。

质谱条件：离子源：电喷雾电离源（ESI源）；扫描方式：SRM检测；喷口电压：5000 V；雾化气压：240 kPa；辅助气压力：103 kPa；碰撞能量：18 eV。定量分析离子反应培哚普利和内标依那普利分别为：m/z 369.0→m/z 172.2； m/z 377.0→m/z 234.1。

1.2.3 血浆样品处理方法 于患者服药后10、20、30 min，1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、12.0、24.0、48.0、72.0 h取其静脉血约5 mL，配制培哚普利对照品溶液，并绘制对照品溶液标准曲线。取8份血浆样品（每份0.2 mL），依次加入培哚普利配置成浓度为0.5、1.0、2.0、5.0、10.0、20.0、40.0、100.0 μg/L的样品溶液，采用内标法进行线性回归分析，内标为依那普利，加入乙腈进行蛋白沉淀。另取0.2 mL样本3份，分别配制高、中、低三个不同浓度的样品溶液，且每个浓度平行配制6份样品，参照药典要求检测培哚普利的日间精密度与日内精密度。测量培哚普利血浆样品的回收率（为测得培哚普利的含量/加入空白样品中培哚普利的含量×100.0%）。

1.2.4 药效学观察 分别于治疗前及治疗1个疗程后，采集并比较2组患者24 h尿蛋白量、Scr水平、收缩压及舒张压等药效学指标。随访至治疗后6个月，并将随访中的不良反应发生情况进行统计分析。

1.3 统计学方法

培哚普利药物代动力学参数的计算采用SP87药代动力学软件分析。所用研究数据输入EXCEL表格，采用SPSS 17.0统计学软件进行统计分析。计量资料采用均数±标准差的（x±s）的形式表示，组间比较采用两组独立样本的t检验；计数资料采用百分率（%）的形式表示，行χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 分析方法的建立

2.1.1 专属性考察 图1为空白血浆、培哚普利加空白血浆、内标依那普利加空白血浆和患者给药0.5 h后血浆的典型色谱图，血浆中的内源性物质对培哚普利和依那普利的测定无干扰。见图1。

2.1.2 标准曲线和线性范围 根据检测结果，绘制线性回归方程：Y=0.151X-0.004 21（r=0.9999），表明血浆培哚普利在浓度为0.5～100.0 μg/L间具有较好的线性，符合血浆样品含量测定要求。

2.1.3 精密度试验 培哚普利的日间RSD<10%，日内RSD<10%，均符合血浆样品含量测定要求。见表1。

2.1.4 回收率试验 方法的回收率为97.0%～102.0%，符合血浆样品含量测定要求。见表2。

2.2 药物代谢动力学参数统计分析

2组均予服药1 h内血浆培哚普利浓度达到峰值，组间tmax、t1/2、AUC、Cmax比较差异无统计学意义（P > 0.05）。见表3。

2.3 药效学指标统计分析

两组治疗后收缩压、舒张压、血肌酐水平、24 h尿蛋白定量均低于治疗前，且观察组低于对照组（P < 0.05），见表4～5。

2.4 不良反应比较

观察组3例出现持续咳嗽，1例出现一过性肝功能损害，总发生率为11.4%。对照组2例出现持续咳嗽，3例出现一过性肝功能损害，总发生率为14.3%。两组不良反应比较差异无统计学意义（P > 0.05）。

3 讨论

近年来，慢性肾病高血压疾病的发病率呈现逐渐上升趋势，已经引起广大学者的密切关注[6-7]。慢性肾病高血压疾病内科常见心血管疾病，也是临床治疗研究的热点和难点之一[8-9]。控制患者血压是控制慢性肾脏病最重要、最有效的方法。慢性肾病高血压疾病患者血压要求与一般无肾脏病变的高血压患者相比更为严格。将患者血压调整到适宜水平，同时最大限度地避免和减少心血管并发症的发生，降低心血管病的致残率和致死率，是高血压病的治疗目标。患者的血压可以通过改变患者的生活方式来实现，但如果数月后仍未降到标准值，则要通过药物进行治疗。目前临床上主要使用的的高血压药包括利尿剂、β受体阻断剂、ACEI和钙离子拮抗剂等几种。ACEI作为一种常见的抗高血压药物，已长久以来应用于临床，并被证明有良好的效果[10-11]。同时其对患者肾脏功能也有一定程度的保护作用，可降低24 h蛋白量。培哚普利是新一代ACEI，与以往其他类型药物相比，培哚普利优先作用于外周血管，不会对肾小球出球小动脉造成过度液压强而使其发生痉挛，因此可减少尿蛋白量。同时该药也降低了肾小球的选择性通透性，进一步减少了形成尿蛋白的诱因[12-13]。非洛地平属于第三代钙通道阻滞剂和第二代二氢吡啶类药物，其口服吸收好，起效快，生物利用度高， 且不受食物的影响，半衰期为25 h，对小动脉平滑肌有高度选择性， 具有缓和持久的扩血管效应[14-15]。联合用药因能够降低使用剂量， 减少副作用的发生并获得更好的疗效而受到关注，成为WTO/ISH和JNC-VI降压指南的一项重要指导原则。培哚普利与非洛地平联合应用治疗慢性肾病高血压患者，临床上研究尚不多，因此进行本研究具有一定的创新性。

文献报道的关于人血浆中培哚普利的分析方法有固相抽提-质谱法和放射免疫法等多种方法，本研究选择LC-MS/MS法对人血浆中的培哚普利含量进行分析，用乙腈进行血浆蛋白沉淀，操作方法简单，无需进行反复萃取，克服了固相抽提-质谱法和放射免疫法操作方法复杂和回收率较低的缺点，且血浆中内源性物质和杂质对检测无干扰，检测浓度低可检测0.5 μg/L，具有较好的线性，符合血浆样品含量测定要求，可用于培哚普利的生物利用度和药动学等研究。

本研究结果提示，服药1 h内，两组血浆培哚普利浓度均达到峰值，相关药代动力学参数比较差异无统计学意义。结果说明，与培哚普利联合使用治疗慢性肾病高血压后，培哚普利在体内的吸收程度、吸收速率并不发生明显变化，不影响药物的正常吸收过程、分布过程以及消除与代谢过程[16-17]。同时研究发现，观察组舒张压、收缩压、Scr水平、24 h尿蛋白排泄量均低于对照组，说明联合用药组疗效客观，可有效控制患者病情。对两组患者随访6个月后，发现其主要不良反应为持续咳嗽（观察组3例、对照组2例）与一过性肝功能损害（观察组1例、对照组3例），2组不良反应发生率比较差异无统计学意义（P > 0.05）。且所见不良反应症状均较轻，未出现严重低钾血症状，也未出现明显的咽部刺激反应，患者可耐受，经简单处理后恢复。

临床实践中，对于慢性肾病高血压患者的临床治疗中首要原则为控制血压，在血压控制较好的基础上再进行个体化的药物治疗，以积极保护患者的肾脏组织[18-19]。综合全文研究结果，我们认为培哚普利联合非洛地平治疗慢性肾病高血压患者不仅具有较好的临床治疗效果，还可减少药物治疗中不良反应的发生率，具有较高的安全性。这与相关文献报道是一致的[20]。

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（收稿日期：2016-07-20 本文编辑：赵鲁枫）