阿立哌唑对首发精神分裂症患者代谢影响的对照研究

苏伟 钱敏才 沈鑫华 杨剑虹 李建华 那万秋 周虎江 杨胜良

阿立哌唑对首发精神分裂症患者代谢影响的对照研究

苏伟 钱敏才 沈鑫华 杨剑虹 李建华 那万秋 周虎江 杨胜良

目的 观察阿立哌唑对首发期精神分裂症患者的疗效、代谢及体重的影响。方法 将120例精神分裂症患者按随机数字表法分为阿立哌唑组60例和奥氮平组60例，阿立哌唑组予阿立哌唑口腔崩解片10～30mg/d，奥氮平组予奥氮平片10～20mg/d，对两组进行为期24周的开放性对照研究。于治疗前、治疗第2、4、8、24周末分别采用阳性与阴性症状量表（PANSS）进行评定疗效，并于治疗前、治疗4、8、24周末测定血清瘦素、脂联素、生长激素刺激肽、胰岛素及体重，观察不良反应发生情况。结果至研究终点，阿立哌唑组总有效率为57.8%，奥氮平组总有效率为59.3%（P＞0.05）。治疗后,阿立哌唑组和奥氮平组瘦素水平均有不同程度的升高，并与BMI呈正相关（r=0.541、0.287，P=0.000、0.042）。奥氮平组脂联素水平在治疗后降低，与24周末BMI呈负相关（r=-0.281，P=0.040）；阿立哌唑组无相关性（r=-0.256，P=0.078）。阿立哌唑组生长激素刺激肽水平降低，与24周末BMI负相关（r=-0.293，P=0.033）；奥氮平组无相关性（r=0.000，P=0.999）。奥氮平组胰岛素水平持续升高，与24周末BMI正相关（r=0.4121，P=0.006），阿立哌唑组无相关性（r=0.038，P=0.738）。两组均未出现严重不良反应。结论 阿立哌唑治疗首发精神分裂症的疗效与奥氮平相当，对代谢及体重影响相对小。

阿立哌唑 精神分裂症 瘦素 脂联素

非典型抗精神病药与传统抗精神病药比较，在安全 性、耐受性、药物依从性、生活质量和治疗满意度方面优于传统抗精神病药，目前已广泛运用于临床，但其对体重和代谢的影响也越来越受关注[1-2]，将严重影响药物疗效和患者生活质量[3-4]。在非典型抗精神病药物中，奥氮平疗效、安全性更高而对体重、代谢影响较大[5]。阿立哌唑是一种新型的非典型抗精神病药物，许多研究已经证实，阿立哌唑对精神分裂症的阳性症状、阴性症状及认知功能均有显著疗效且不良反应相对轻微[6]。笔者检测服用阿立哌唑首发精神分裂症患者的血清瘦素、脂联素、生长激素刺激肽、胰岛素、体重等，并与服用奥氮平的患者进行比较，现将结果报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 收集本院2012年1月至2014年12月门诊及住院的首发精神分裂症患者共120例，男68例，女52例，年龄20～42岁，平均（29.19±5.32）岁。按随机数字表法分为阿立哌唑组60例和奥氮平组60例。本研究经过本院医学伦理委员会的批准，并获得其法定监护人的书面知情同意。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：（1）符合中国精神障碍分类与诊断标准第3版（CCMD-3）的精神分裂症或分裂样精神障碍诊断标准[7]；（2）阳性和阴性症状量表（PANSS）总分≥70分[8]；（3）年龄18～55岁；（4）患者的法定监护人签署知情同意书；（5）未使用过抗精神病药物。排除标准：（1）合并各种严重躯体疾病，如心、肝、肺、肾、内分泌、神经系统等疾病；（2）精神活性物质及药物滥用者；（3）孕妇及哺乳期妇女；（4）研究者判断具有临床意义的实验室指标或心电图异常；（5）对阿立哌唑、奥氮平及其辅料过敏或者高过敏体质者；（6）严重攻击行为或自杀企图者。退出标准：（1）治疗过程中出现严重并发症；（2）严重药物不良反应；（3）使用或者需要使用研究方案中禁止使用的药物；（4）患者的法定监护人撤回知情同意书；（5）研究者集体协商考虑患者的病情而认为应该退出研究；（6）治疗4周后，患者疗效不佳需要换用其他抗精神病药；（7）患者出院后不能坚持治疗，中途停药。

1.3 方法 阿立哌唑组给予滴定剂量的阿立哌唑口腔崩解片10～30mg/d（成都大西南制药股份有限公司生产，5mg/片），奥氮平组给予滴定剂量的奥氮平片10～20mg/d（美国礼来制药有限公司生产，5mg/片），观察24周。在治疗过程中必要时酌情加用氯硝西泮、普萘洛尔、苯海索或护肝药物，不合并使用其他抗精神病药物、心境稳定剂、抗抑郁剂后对糖脂代谢有影响的药物等，亦不联用电休克治疗。

1.4 观察指标 于治疗前及治疗第4、8、24周末晨空腹采集肘静脉血5ml，3 000r/min离心5～10min，取上清液于-80℃条件下储存待测，采用ELISA法（MD多功能检测仪及美国biosis公司ELISA检测试剂盒）检测血清瘦素、脂联素、生长激素刺激肽、胰岛素水平。同时监测体重、血压、心率、肝肾功能、空腹血糖、血脂、心电图，并计算BMI，低体重：BMI＜18.5；正常体重：18.5≤BMI＜24；超重：24≤BMI＜28，肥胖：BMI＞28。

1.5 疗效评定 分别于开始治疗前和治疗第2、4、8、24周末评定疗效及不良反应。采用PANSS量表评定疗效，以减分率≥75%为痊愈，50%～74%为显著进步，25%～49%为进步，＜25%为无效[9]，有效率标准为减分率≥50%，＜50%则为无效[10]。量表评定由8位主治及以上医师担任，各量表评定一致性良好（Kappa值=0.85～0.95）。

1.6 统计学处理 应用SPSS19.0统计软件，计量资料以表示，两组间比较采用t检验，不同时点的比较采用方差分析，计数资料组间比较采用χ2检验，多元回归分析分析其相关性。两组有效率的比较采用Ridit法。

2 结果

2.1 两组患者一般资料的比较 阿立哌唑组中7例因疗效不佳脱落，3例失访，3例因不良反应需换药而退出研究，2例撤回知情同意书。奥氮平组中3例因疗效不佳脱落；3例失访。最终纳入阿立哌唑组45例，奥氮平组54例。阿立哌唑组男35例，女10例，平均年龄（28.13±6.32）岁；平均病程（7.98±2.64）个月；平均体重（66.38±7.51）kg；平均治疗剂量（24.52±4.39）mg/d；奥氮平组男40例，女14例，平均（31.08±8.86）岁；平均病程（8.67±2.97）个月；平均体重（66.74±8.53）kg；平均治疗剂量（17.96±3.44）mg/d。两组患者一般资料比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。两组患者血压、心率、血常规、尿常规、空腹血糖及肾功能等均未出现有临床意义的改变。

2.2 两组患者各时点PANSS总分及各因子分的比较 两组患者治疗后各时点PANSS总分及各因子分较治疗前均有明显降低，差异均有统计学意义（均P＜0.01）；治疗第24周末，两组患者各项得分较治疗第8周末均有明显降低。但两组间比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），详见表1。

2.3 两组各时点血清瘦素、脂联素、生长激素刺激肽、胰岛素水平的比较 两组患者治疗前血清瘦素、脂联素、生长激素刺激肽、胰岛素水平比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。两组患者瘦素水平在治疗第4周末时差异有统计学意义（P＜0.05），且持续至第24周末。阿立哌唑组脂联素水平治疗第8周末时与治疗前比较差异有统计学意义（P＜0.05），第24周末差异无统计学意义（P＞0.05）；奥氮平组在治疗第4周末差异有统计学意义（P＜0.05），且持续至第24周末。阿立哌唑组生长激素刺激肽水平在治疗第8周末差异有统计学意义（P＜0.05），且持续至第24周末；而奥氮平组各时点较治疗前差异均无统计学意义（均P＞0.05）。阿立哌唑组胰岛素水平各时点较治疗前差异均无统计学意义（均P＞0.05）；奥氮平组在治疗第4周末差异有统计学意义（P＜0.05），且持续至第24周末。两组瘦素水平的变化较为一致，差异无统计学意义（P＞0.05）。脂联素、生长激素刺激肽水平在治疗第8、24周末组间比较差异有统计学意义（P＜0.05）。两组患者胰岛素水平各时点比较差异均有统计学意义（均P＜0.05），详见表2。

表1 两组患者各时点PANSS总分及各因子分的比较（分）

表2 两组各时点血清瘦素、脂联素、生长激素刺激肽、胰岛素水平的比较

2.4 两组各时点体重及BMI的比较 治疗第8周末两组体重及BMI的差异均无统计学意义（均P＞0.05）；两组患者治疗第24周末的体重及BMI较治疗前差异均有统计学意义（P＜0.05或0.01）；在治疗后各时点体重变化差异无统计学意义（P＞0.05），治疗24周末奥氮平组的BMI升高相对更为明显（P＜0.05），详见表3。

表3 两组各时点体重及BMI的比较

2.5 血清瘦素、脂联素、生长激素刺激肽、胰岛素水平与24周末BMI的相关性 治疗前两组瘦素、脂联素、生长激素刺激肽、胰岛素水平与治疗后的体重未发现明显相关性。治疗24周后，阿立哌唑组BMI与瘦素水平呈正相关（r=0.541，P=0.000），与生长激素刺激肽水平呈负相关（r=-0.293，P=0.033），与脂联素、胰岛素水平无关（r=-0.256、0.038，P=0.078、0.738）；奥氮平组BMI与瘦素、胰岛素水平呈正相关（r=0.287、0.421，P=0.042、0.006），与脂联素水平呈负相关（r=-0.281，P=0.040），与生长激素刺激肽水平无关（r=0.000，P=0.999）。两种药物治疗后瘦素均有不同程度的升高，脂联素在治疗后降低，与瘦素呈显著负相关（r=-0.554，P=0.000），且这种变化在治疗初期（4周末）即已显现，并持续至24周末。

2.6 两组患者疗效及药物不良反应的比较 至治疗第24周末，阿立哌唑组痊愈11例，显著进步15例，进步10例，无效9例，有效率57.8%，痊愈率24.2%；奥氮平组分别为13、19、11、11例，有效率59.3%，痊愈率24.1%。经Ridit分析，两组间差异无统计学意义（P＞0.05）。阿立哌唑组与药物相关的不良反应包括失眠17例次，肌强直13例次，焦虑及恶心、呕吐11例次，发生率为44.4%（20/45）；奥氮平组不良反应包括肌困倦和嗜睡22例次，体重增加13例次，头昏11例次，低血压10例次，不良反应发生率为46.3%（25/54），两组差异无统计学意义（χ2=0.033，P=0.856）。

3 讨论

近年来，国内外已有大量文献报道了非典型抗精神病药引起体重增加和代谢综合征，增加了患者糖尿病、高脂血症、冠心病的风险[11-12]，使精神分裂症患者服药依从性大大降低，病情与生活质量呈负相关，降低其主观幸福感、一般健康状况和精力[13]。有报道称非典型抗精神病可通过影响中枢神经递质、脂糖代谢、内分泌等多种途径使体重增加，瘦素和胰岛素水平升高及脂联素水平降低是出现肥胖的原因之一[14]。

本研究发现阿立哌唑片（24周）治疗首发精神分裂症的有效率为57.8%，且对PANSS总分及各因子分均有较好的改善，与奥氮平相似（59.3%，P＞0.05）。阿立哌唑及奥氮平均能增加体重（P＜0.05），但奥氮平更为明显（P＜0.01）。服用阿立哌唑的患者瘦素水平在治疗4周末即开始持续增加（P＜0.01），生长激素刺激肽水平在治疗8周末开始持续减少（P＜0.01），脂联素水平除在治疗8周末减少外其他时点无统计学差异，胰岛素水平各时点则无统计学差异。服用奥氮平的患者瘦素、脂联素及胰岛素水平在4周末即开始持续变化（P＜0.01），生长激素刺激肽水平在各时点则无统计学差异。至研究结束时，两组患者瘦素水平均升高，脂联素水平的变化与瘦素存在负相关（P＜0.05），并与BMI呈正相关（P＜0.05）；阿立哌唑组生长因素释放肽水平与BMI呈负相关，但在奥氮平组中无关；奥氮平组胰岛素水平与BMI呈正相关（P＜0.01），但在阿立哌唑组则无明显相关性。提示患者经过抗精神病药物治疗后存在瘦素、脂联素、胰岛素的变化，可能是引起代谢综合征的独立因素之一；而奥氮平对精神分裂症患者代谢指标的影响可能通过瘦素、脂联素、胰岛素等的作用来调节，而阿立哌唑可能同时通过瘦素、生长激素释放肽的作用进行调节，因此阿立哌唑对对代谢及体重影响相对小。

本研究结果发现，两药均未出现严重不良反应，阿立哌唑组不良反应更轻些（P＜0.05）。阿立哌唑组以失眠、肌强直、焦虑为主，但伴发肌强直的患者加用苯海索后大多显著缓解。奥氮平组则以嗜睡或困倦、头昏、体重增加多见。

综上所述，阿立哌唑片可有效、持续地控制首发精神分裂症患者的症状，安全性好，对代谢及体重影响相对小，可以作为临床一线用药或换药选择。但不足的是，本研究未采取双盲对照研究，很难避免主观因素的影响；同时样本量相对较少，随访时间不长，因此，还有待改进方法继续研究。

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（本文由浙江省医学会精神病学分会推荐）

Metabolic parameters in patients with first-episode schizophrenia treated with aripiprazole or olanzapine

SU Wei,QIAN Mincai, SHEN Qinhua,et al.Department of Psychiatry,Huzhou Third Municipal Hospital，Huzhou 313000,China

【 Abstract】 Objective To assess the metabolic parameters in patients with first-episode schizophrenia treated with aripiprazole or olanzapine. Methods One hundred and twenty patients with first-episode schizophrenics were randomly assigned to two groups:60 patients were treated with aripiprazole orally disintegrating tablets10～30mg/d(24.52±4.39mg/d)for 24 wk (study group)and another 60 patients were treated with olanzapine tablets 10～20mg/d(17.96±3.44mg/d)for 24 wk (control group).Positive and Negative Syndrome Scale(PANSS),Treatment Emergent Symptom Scale(TESS)were applied for assessment before treatment and at the end of 2th,4th,8thand 24thweek.Body weight was examined and Body Mass Index(BMI) was calculated.Serum metabolism related indicators were tested,including Leptin,Adiponectin,Ghrelin and Insulin. Results At the end point,the efficacy rate in study group and control group was 57.8%and 59.3%,respectively(P＞0.05).After treatment, the leptin concentrations in two groups were increased in different degrees and were positively correlated with BMI(study group: r=0.541,P=0.000.control group:r=0.287,P=0.042.).In the control group,the adiponectin concentrations were decreased after treatment and negatively correlated with MBI at the end of 24thweek (r=-0.281,P=0.040);the correlation was not observed in study group(r=-0.256,P=0.078).The Ghrelin concentrations in the study group were decreased and negatively correlated MBI at the end of 24thweek(r=-0.293,P=0.033);there was no significant correlation in control group(r=0.000,P=0.999).The Insulin concentrations in the control group were sustained increasing and positively correlated with MBI at the end of 24thweek(r=0.421, P=0.006);while no significant correlation was observed in study group(r=0.038,P=0.738).There were no severe adverse reaction in both groups,and the incidence of adverse reactions was similar in two groups(P＞0.05). Conclusion The efficacy of aripiprazole on first-episode schizophrenia is similar to olanzapine,and its influence on metabolism and body weight is relatively small.

Aripiprazole Schizophrenia Leptin Adiponectin

2016-03-14）

（本文编辑：严玮雯）

313000 湖州市第三人民医院精神科

杨剑虹，E-mail：dawnice2004@126.com