依帕司他治疗糖尿病周围神经病变患者铁蛋白及氧化应激反应的变化

魏剑芬 程 燕 吴乃君 王 颖

华北理工大学附属医院内分泌科;①老年病科 河北唐山 063000



依帕司他治疗糖尿病周围神经病变患者铁蛋白及氧化应激反应的变化

魏剑芬 程 燕①吴乃君 王 颖

华北理工大学附属医院内分泌科;①老年病科 河北唐山 063000

①目的 观察糖尿病周围神经病变(DPN)患者应用依帕司他治疗前后血清铁蛋白(SF)及氧化应激反应指标的变化，探讨依帕司他对DPN患者氧化应激反应及高铁蛋白血症的改善作用。②方法 DPN患者100例，按照数字表法分为观察组和对照组，各50例。观察组给予灯盏花素针50mg，1次/d,静滴2周;依帕司他片50mg，3次/d，口服12周。对照组50例，仅给予灯盏花素针50mg，1次/d，静滴2周。观察两组患者治疗前及治疗12周后血清超氧化物歧化酶(SOD)、还原型谷胱甘肽(GSH)、丙二醛(MDA)、SF水平变化。③结果 治疗12周后两组患者血清MDA、SF含量较治疗前降低，观察组明显低于对照组(P<0.01)；血清SOD、GSH水平升高，观察组明显高于对照组(P<0.01)。④结论 依帕司他对于DPN患者氧化应激反应及高铁蛋白血症有改善作用。

2型糖尿病 糖尿病周围神经病变 依帕司他 铁蛋白 氧化应激

糖尿病患者合并神经病变发生率较高，可累及感觉神经、运动神经及自主神经，产生疼痛、麻木、运动异常及自主神经功能障碍。糖尿病周围神经病变(Diabetic peripheral nephropathy， DPN)晚期可导致肢体致残，严重影响患者生活质量，其发生机制主要与多元醇通路的激活、己糖胺途径的激活、蛋白激酶(PKC)途径的激活、糖基化终末产物的形成、氧化应激等有关。近年来有研究发现微量元素与糖尿病各器官并发症关系密切，参与糖尿病慢性并发症的发生。铁是体内含量最多的元素，铁过载导致重要器官的损害和功能障碍。神经病变病因复杂，单种药物治疗达不到理想的效果，治疗上需要多种不同作用机制的药物联合应用。依帕司他是醛糖还原酶(AR)抑制剂,近年来用于DPN的治疗效果较好。为探讨依帕司他对于DPN发病机制的干预作用，我们检测了50例DPN患者应用依帕司他治疗12周前后血清铁蛋白(SF)、超氧化物歧化酶(SOD)、还原型谷胱甘肽 (GSH)、丙二醛(MDA)水平变化，并与未应用依帕司他的50例DPN患者进行对比，目的是探讨依帕司他对于DPN患者氧化应激反应和高铁蛋白血症的改善程度。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 我院2014年10月～2015年12月收治的DPN患者共100例，男53例，女47例，年龄40～78岁；平均(54.26±8.47)岁。均符合糖尿病诊断标准：空腹血糖≥7.0mmol/L或餐后2小时血糖≥11.1mmol/L。DPN诊断标准采用1980～1985年WHO糖尿病周围神经病变国际协作研究的标准:①2型糖尿病；②均为缓慢进展型DPN，表现为肢体感觉异常，出现麻木、蚁行感、针刺感、疼痛、烧灼感或如踩棉花等不同程度的感觉障碍；③神经系统检查:膝、跟键反射减弱或消失，肢体深、浅感觉障碍，或出现“手套、袜套样”改变；④肌电图检查提示运动和感觉神经传导障碍，运动神经传导速度(MCV)<45m/s，感觉神经传导速度(SCV)<40m/s；⑤除外其他原因引起的周围神经病变。具备其中2项或2项以上者即可。排除其他原因所引起周围神经病变(如化学物质损害、药物中毒、营养障碍等引起的周围神经病变)。

1.2 分组及治疗方案 根据随机数字表法将100例DPN患者分为观察组和对照组各50例。两组一般情况比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性了，见表1。观察组给予灯盏花素针50mg,1次/d，静滴2周；依帕司他片(扬子江药业集团有限公司)50mg，3次/d,口服12周。对照组仅给予灯盏花素针50mg,1次/d，静滴2周。 每位患者均采用胰岛素控制血糖，检测治疗前后血清SOD、GSH、MDA、SF水平。

表1 两组患者入院时一般指标的比较±s,n=50)

组别男/女胆固醇(mmol/L)甘油三酯(mmol/L)空腹血糖(mmol/L)糖化血红蛋白(%)空腹胰岛素(mIU/L)HOMA⁃IR对照组27/236．38±1．274．78±1．1814．58±3．8112．87±2．2516．35±3．027．89±1．06观察组26/247．04±1．584．96±1．7315．12±4．1813．18±3．3615．97±3．328．05±1．85

2 结果

2.1 两组患者治疗前、后氧化应激指标比较 治疗12周后两组患者血清MDA含量较治疗前降低，且观察组明显低于对照组(P<0.01)；血清SOD、GSH水平升高，且观察组明显高于对照组(P<0.01)。说明依帕司他对DPN患者氧化应激反应有所改善。

表2 两组患者治疗前、后血清SOD、GSH、MDA水平的比较

注：与对照组比，*P<0.01;与治疗前比，#P<0.01

2.2 两组治疗前、后SF水平比较 治疗后两组患者血清SF含量较治疗前降低，且治疗组明显低于对照组(P<0.01)。说明依帕司他对于高铁蛋白血症有干预作用。见表。

表3 两组治疗前、后血清SF水平的比较(ng/mL)

注：与对照组比，*P<0.01;与治疗前比，#P<0.01

3 讨论

DPN的发病机制与长期高血糖导致的一系列微循环改变、代谢障碍、神经营养因子缺乏、过量氧化自由基产生和自身免疫异常等因素密切相关。代谢紊乱、中毒、缺血再灌注及药物等因素均可引起氧化应激，而氧化应激可以直接或间接对周围神经产生损伤，从而导致周围神经病变。微量元素铁的代谢影响葡萄糖代谢，SF水平影响糖尿病及其慢性并发症的发生发展，可能通过以下机制促进DPN的发生及进展：①催化氧化应激使自由基生成增多，促进脂质过氧化和动脉粥样硬化的发生与发展，导致神经组织发生缺血、缺氧。②氧自由基又可进一步在游离铁的作用下，形成氧化性更强大的羟自由基或超铁氧离子，直接损伤神经组织。③减少神经生长因子，使神经细胞膜脂质成分过氧化、变性，损伤周围神经传导功能[1]。体内内源性抗氧化系统包括内源性抗氧化酶如SOD、GSH，MAD的水平可以间接反映机体细胞受自由基损伤的程度。MDA与SOD是反映机体氧化应激的指标[2]。SOD能清除超氧化物阴离子，保护细胞免受损伤，对机体氧化与抗氧化平衡具有重要作用，SOD的水平可以反映机体的抗氧化能力。SOD能够特异性地清除体内游离的二价铁，改变体内铁的代谢，干预高铁蛋白血症[3]。GSH的生成需要还原型辅酶Ⅱ(NAPDH)，在高血糖时多元醇途径激活可增加氧化应激，通过消耗NAPDH而导致GSH生成减少。PKC途径激活时能够激活磷酸化转录因子的基因，从而改变基因表达的平衡而导致氧化应激。晚期糖基化终末产物形成(AGE)，主要通过与受体(RAGE)结合从而实现细胞毒性作用，导致内皮细胞的氧化应激，引起GSH、维生素E的减少；醛糖还原酶(AR)在体内具有催化神经组织内葡萄糖转换为山梨醇和果糖的作用，抑制细胞对肌醇的摄取，使细胞内山梨醇、果糖堆积，细胞内肌醇耗竭，Na+-K+-ATP酶活性下降，神经轴索变性和脱髓鞘的改变。依帕司他是一种羧酸衍生物，是可逆性的醛糖还原酶非竞争性抑制剂，能抑制DPN患者红细胞中山梨醇的积累，改善患者神经功能障碍和自觉症状[4]。依帕司他主要是通过血脑屏障进入神经细胞器，并在线粒体中聚体，增强神经细胞内核酸和蛋白质、卵磷脂的合成，另外提高轴浆蛋白的输送和轴索的再生，使神经元的生长明显增强，最终使受损的神经纤维和髓鞘得到修复，从而发挥对中枢及外周神经纤维功能完整性的保护作用，促进神经传导速度改善[7]。动物实验表明,依帕司他能抑制糖尿病模型大鼠的坐骨神经、红细胞、视网膜中山梨醇的累积，提高运动神经传导速度和自主神经机能。古东海[5]等研究表明依帕司他还可有效改善四氧嘧啶诱导的糖尿病大鼠神经传导速度及神经纤维的渗出、水肿，通过抑制PKC信号通路，增加内皮细胞一氧化氮的生成，改善神经血管功能。黄伟东[6]等应用灯盏花素和依帕司他治疗糖尿病性多发性神经病变显示依帕司他对醛糖还原酶通路的抑制可以减少氧化应激，有效延缓糖尿病神经病变的发展速度，改善糖尿病患者的相关症状。王杨[8]等应用依帕司他治疗DPN显示在提高周围神经的传导速度的同时，还可降低MDA水平，提高SOD、GSH水平，增强机体的抗氧化能力，降低组织的损伤，推测这种治疗DPN的差异是由于依帕司他在抗氧化应激能力和降低氧化应激对组织损伤方面的作用。本研究显示DPN患者应用依帕司他治疗12周后血清SF、MDA含量较治疗前降低，并明显低于对照组(P<0.01)；血清SOD、GSH水平升高，且高于对照组(P<0.01)，与文献报道的结论一致。认为依帕司他对于DPN患者氧化应激反应及高铁蛋白血症有干预作用。DPN患者长期口服依帕司他可能从发病机制方面起到治疗效果。

[1] 石 珏,余江毅,唐 红.清铁蛋白与2型糖尿病相关性的研究进展[J].医学综述,2012,3(5):741-743

[2] 王永闯，肖兴军.氧化应激在周围神经病变发病机制中的作用[J].卒中与神经疾病,2016,23(1)：73-75

[3] 张惠英，李 瑞，杜雪雪.2型糖尿病的相关影响因素及铁营养与氧化应激水平的相关性研究[J].中国全科医学,2013，16(7B)：2343-2345

[4] 黄翠玲.依帕司他联合甲钴胺治疗糖尿病周围神经病变的临床效果[J].中国医药,2015,10，(9):1315-1317

[5] 古东海，何小洁，张 妍.依帕司他联合银杏注射液治疗糖尿病周围神经病变疗效观察[J].广东医学,2011，6(12)：1618-1619

[6] 黄伟东.灯盏花素联合依帕司他治疗糖尿病性多发性神经病变的疗效[J].泰山医学院学报,2016，37(2)：197-199

[7] 李 凡.老年糖尿病周围神经病变行依帕司他、前列地尔联合硫辛酸治疗的疗效分析[J].临床研究,2016,14(7)：170-171

[8] 王 杨，刘 畅.依帕司他治疗糖尿病周围神经病变的疗效及机制[J].中国老年学杂志,2015，35(1)：93-95

(2016-03-11 收稿)(张爱国 编辑)

Changes of serum ferritin and the reaction of oxidative stress in patients with diabetic peripheral neuropathy with epalrestat treatment

WEIJianfen,CHENGYan,WUNaijun,etal

(AffiliatedHospitaltoNorthChinaUniversityofScienceandTechnology,Tangshan063000,China)

Objective To observe the changes of serum ferritin and the reaction of oxidative stress in patients with diabetic peripheral neuropathy with epalrestat treatment.To explore the improve effect of oxidative stress and high ferritin in patients with diabetic peripheral neuropathy with epalrestat treatment.Methods A total of 100 patients which were divided into observation group and control group 50 cases each group according to random number table method.In the control group were receiving breviscapine 50mg，iv qd for two weeks,The observation group were additionally given epalrestat 50mg, oral tid for twelve weeks on the basis of the control group. And observed the levels change of Serum Ferritin (SF),serum superoxide dismutase (SOD), glutathione (GSH), malondialdehyde (MDA) before and after twelve weeks in two groups. Results The two groups after treatment，the serum MDA and SF contents were lower than those before therapy,The observation group was significantly lower than that of the control group(P<0.01)；The levels of serum SOD、GSH increased after treatment in two groups, The observation group was significantly higher than that of control group(P<0.01).Conclusion Epalrestat can improve oxidative stress and high ferritin in patients with diabetic peripheral neuropathy.

Type 2 diabetes.Diabetic peripheral nephropathy. Epalrestat.Serum ferritin.Oxidative stress

2015年度河北省医学科学研究课题计划项目(编号：20150504)。

魏剑芬(1971-)，女，硕士，副主任医师。研究方向：糖尿病及慢性并发症。

R 587.2

A

2095-2694(2016)06-447-04