放射性疗法治疗眼癌的研究进展

王巧珍，蔡昌兰，陈杉杉

（海军总医院 肿瘤诊疗中心，北京 100048）

·综 述·

放射性疗法治疗眼癌的研究进展

王巧珍，蔡昌兰，陈杉杉

（海军总医院 肿瘤诊疗中心，北京 100048）

当今世界，眼癌已成为严重威胁人类健康的一类疾病。传统的治疗手段有手术摘除和化疗，但这两种方法疗效不佳，且对患者伤害很大。随着放射医学的发展，放射性疗法越来越引起人们的关注。放射性疗法在治疗癌症方面具有其他治疗手段无法匹敌的优点。它不仅操作简便、创伤小、治疗效果明显。目前，常用的治疗眼癌的放射疗法有放射敷贴疗法和质子放射疗法。本文就这两种放射性疗法的现状及发展趋势进行论述。

放射性疗法； 眼癌； 放射敷贴疗法； 质子放射疗法

当今世界，癌症已成为严重威胁人类健康和生命安全的主要疾病之一。眼癌是癌症中最常见的一类，也是危害最大的一类之一。眼癌包括眼脸、结膜、眼球各组织及眼附件的恶性肿瘤，如视网膜母细胞瘤、脉络膜黑色素瘤、眼睑基底细胞癌等。眼癌的发病情况随患者年龄的不同而不同。五岁以下的儿童多发于视网膜母细胞瘤，成人多发于脉络膜黑色素瘤。这类恶性肿瘤不仅早期诊断困难，而且对人的眼球和视功能损害巨大。如果癌细胞转移到颅内扩展生长，将会对患者产生致命性危害。因此，如何有效地治疗眼癌已经成为各国医生和临床研究者广泛关注的问题。

传统的眼癌治疗方法有手术摘除和化疗。由于眼部结构的特殊性，单靠手术摘除很难达到根治的目的，而且会对患者的身心造成严重的伤害。化疗虽然有利于保持器官的完整性，但是它在杀死癌细胞的同时也杀死了正常的细胞，容易造成患者免疫力低下，从而引发其他疾病。随着现代医学的发展，放射性疗法［1］越来越引起人们的关注。放射性疗法在治疗癌症方面具有其他治疗手段无法匹敌的优点。它不仅操作简便、创伤小、安全可靠，而且治疗效果明显。目前，常用的治疗眼癌的放射性疗法有放射敷贴疗法［2］和质子放射疗法［3］。下面就这两种方法的研究进展做一个论述。

1 放射敷贴疗法概述

放射敷贴疗法是近几十年迅速发展起来的一种治疗眼癌的技术，在眼癌的治疗中有着举足轻重的地位。它是把含有放射性物质的放射敷贴器缝在肿瘤对应部位球壁外的巩膜上，这样射线不仅可以直接杀死肿瘤细胞，而且还能破坏肿瘤血管，使血管纤维化后闭合。与外照射相比，放射敷贴疗法的放疗区域有限，剂量小，不易引起眼部畸形和肿瘤的转移，并发症少。例如Sagoo等［4］用放射敷贴疗法治疗650例视网膜黑色素瘤患者，结果发现 5年增生性视网膜病变的概率为 24%，青光眼的概率为15%，二次摘除的概率为16%。

1.1 放射敷贴治疗常用的放射性元素种类

早在1966年，Stallard等［5］首次使用60Co作眼部敷贴器的放射源治疗脉络膜黑色素瘤。但由于60Co半衰期非常长（526年）、屏蔽困难，所以应用受到限制。后来，随着人们对放射性同位素的认识不断加深，106Ru［6］、125I［7］、103Pa［8］、131Cs［9］等相继被应用于放射敷贴治疗。其中，125I以其半衰期短、容易防护、疗效好、损伤小等优点而被广泛地用作放射源。另外，106Ru也是一种最常用的放射源。

1.2 放射敷贴器的构造

眼部敷贴器外观为碗形，能与人的眼部很好贴合。对于半衰期长的放射性同位素（60Co和106Ru）可直接制成眼部敷贴器。例如106Ru经电泳覆盖在厚度为0.9mm的敷贴器凹面，其表面还需覆盖0.1mm厚的银［10］。而60Co需 11mm厚的金才能使射线降低到50%。对于半衰期短的放射性同位素（125I、192Ir、103Pa）需先制成放射性粒子（籽源），使用时经粘合剂粘结在金合金的敷贴器凹面上，同时敷贴器内侧填充一定的硅橡胶，以减少巩膜的放射剂量。例如 Karlsson等［11］发现如果在125I眼部敷贴器内填充0.3mm的硅橡胶，125I粒子发出的射线很难从金属合金到达眼球，从而使放射剂量下降。

1.3 放射敷贴疗法的适应症

放射敷贴疗法适用于高度在以10nm以下、直径在15nm下的生长活跃的脉络膜黑色素瘤。也可治疗视乳头旁的或侵及黄斑的黑色素瘤，但由于其位置特殊，手术难度大，效果不佳。据统计，在对侵入黄斑的黑色素瘤进行放射敷贴疗法后 5年时间里，有40%的患者眼视力下降。Robert等［12］认为视力下降在放疗结束后的18.7个月内发生，且黄斑区放射剂量越高，视力损害越严重。

1.4 放射敷贴疗法的方法

通常，在局部麻醉或全身麻醉的条件下把含有放射性粒子的眼部敷贴器缝合在肿瘤部位的巩膜上，一般敷贴器的边缘要超出肿瘤边缘2mm以上，根据肿瘤大小及设计的目标剂量计算敷贴器放置时间，平均为3～6天，等达到预计剂量之后再将其取出。放射敷贴治疗的关键在于敷贴器放置位置准确。

1.5 放射敷贴疗法的研究进展

科学家对放射敷贴疗法治疗眼部肿瘤的研究开始较早，研究的领域也比较全面。概括起来，主要是放射性粒子眼部敷贴器的临床疗效分析。目前研究较多的是106Ru、125I、103Pa眼部敷贴器。例如 Takiar等［6］报道用106Ru眼部敷贴器治疗 40例患有葡萄膜黑色素瘤的病人，治疗时间为67个月，结果发现 5年的局部肿瘤控制率为 97%，无恶化存活率为94%，整体存活率为92%，没有病人诊断为青光眼，1个病人发展为白内障，并且没有病人需要摘除眼球。Perez等［7］发现用125I眼部敷贴器治疗葡萄膜黑色素瘤，5年的局部控制率高达 91%，5年的肿瘤远距离转移率为 10%，5年的总体存活率为 84%。Semenova等［13］报道了从 2002到 2012十年间经放103Pa放射敷贴治疗的T3和 T4级脉络膜黑色素瘤，发现5年的局部控制率为91%，17%的人发展为青光眼，由此摘除眼球的病人占4%。

另外，针对不同的放射性粒子敷贴器的临床结果对比也有很多的研究。Takiar等［14］比较了106Ru和125I眼部敷贴器在葡萄膜黑色素瘤中的应用。他共选取 107例接受106Ru眼部敷贴器（n＝40）或125I眼部敷贴器治疗（n＝67）的患者，发现接受106Ru眼部敷贴器的患者 5年局部控制率、无恶化存活率和总体存活率分别为97%、94%和92%。对于接受125I眼部敷贴器的患者以上三个数据分别为83%、65%和80%。在肿瘤高度≤5mm的患者中，两者的整体存活率没有差异。但是，106Ru的无恶化存活率要远远高于125I。由此得出106Ru眼部敷贴疗法比125I眼部敷贴疗法对高度≤5mm的肿瘤效果更好。虽然106Ru眼部敷贴疗法比125I眼部敷贴疗法好，但是106Ru的半衰期比125I长很多。由此可见，现有的每种敷贴器都有自身的优缺点。未来开发新的放射粒子敷贴器或对现有的放射性粒子进行组合制成混合粒子敷贴器是研究的一个重要方向。

2 质子放射疗法

质子放射疗法不仅是当前医学界研究的一个热点，而且是二十一世纪癌症治疗方法学上的一个质的飞跃。质子放射疗法也叫质子刀，是通过高能质子束直接照射癌变部位，损坏癌细胞的DNA，从而杀死癌细胞的新技术。与粒子放射疗法相比，它具有针对性强、副作用小的优点。

2.1 质子放射疗法的原理

医学中所用的质子来源于H2，H2经电离后产生质子 H＋，通过各种回旋加速器加速后直接进入人体病变组织。当质子束以极高的速度进入人体时，由于其侧向散射小，与正常组织或细胞发生作用的概率很低，而当其到达癌细胞特定部位后，速度突然降低并停止，释放最大能量，在剂量学上呈现典型的Bragg峰［15］。Bragg峰的深度依赖于质子的能量。因此可以通过调节质子束的能量从而提高肿瘤的局部控制率并减少正常组织损伤。

2.2 质子放射疗法的发展史

质子放射疗法治疗肿瘤的设想最早由哈佛大学的Wilison于1946年提出。1954年Tobias等在美国进行了世界上第一例质子放射治疗。1975年美国麻省总医院的 Constable等首次将质子疗法应用于眼部黑色素瘤的治疗［16］。1991年美国 Loma Linda大学医学中心首次启用了医学专用质子加速装置［17］，这在质子放射疗法的发展中具有划时代意义，从此质子放射疗法正式进入临床医学领域。截至到2014年，全世界质子治疗中心高达四十多家，治疗患者达4万多人。

2.3 质子放射疗法的适应症

质子放射疗法比常规的放射敷贴疗法适应范围更广，因为它能治疗直径更大的眼部肿瘤。凡直径在12cm以下，又无扩散的眼部恶性肿瘤，都可以用质子放射疗法。而对于超过 12cm、有扩散恶性肿瘤，质子放射治疗在技术上很困难，且效果也不理想。

2.4 质子放射治疗的方法

首先，用器具固定身体病变部位做CT、MRI摄片检查，确认病灶位置，找到最佳治疗方法。然后用质子射线对病变部位进行照射。对于眼部肿瘤，照射剂量控制非常关键，一般采用高剂量分次照射，每次照射时间为 2～3min，治疗周期最短为 4d最长为8w。

2.5 质子放射疗法的研究进展

作为一种先进的放射治疗技术，质子放射疗法已经引起各国的学者和医生的广泛关注。目前关于质子放射疗法的临床研究热点主要集中在两方面。一是质子放射疗法的临床疗效。很多研究者认为质子放射疗法能集中照射癌变细胞的 DNA，并且对正常组织的损伤程度小，所以治疗效果明显，癌细胞复发和转移几率小，副作用少。据国外的文献报道，Constable等［16］最早于1975年提出利用质子放射疗法治疗眼癌，之后的 17年时间里共治愈 1600名患者。治疗的平均总剂量为70～80 CGE／5次，五年的局部肿瘤控制率达 95.8%，十年的局部肿瘤控制率达94.8%，眼球保存率达95%，并且有相当多的患者保留了视力。Willerding等［18］用质子放射疗法治疗54例患有弥漫性黑色素瘤的患者，通过 62.7个月的治疗，局部肿瘤控制率达96.3，77.3%的人视力得到了保留。但是也有些学者认为质子放射疗法的疗效尚未得到肯定。Lane等［19］对 1975年1月到2005年12月之间接受过质子放射疗法的3088例葡萄膜黑色素瘤患者进行研究，发现 15年患者总体死亡率为49%，20年总体死亡率为58.6%，25年总体死亡率为66.8%。15年与黑色素瘤有关的死亡率为 26.4%，20年与黑色素瘤有关的死亡率为25.8%，25年与黑色素瘤有关的死亡率为 26.4%。对于肿瘤较小（≤11mm）的年轻患者（≤60岁）20年死亡率为8.6%，对于肿瘤较大（＞11mm）的老年患者（＞60岁）20年死亡率为40.1%。由以上数据可以看出质子放射疗法存在一定的潜在危害，其临床疗效还需要进一步的验证。

另外一个质子放射疗法研究的热点是质子放射疗法与 PET联合［20］。在质子放射疗法中，有很多不确定因素。了解不确定因素对于确定治疗计划中的安全剂量有重要的意义。核磁共振成像虽然可以用于检测质子辐射组织的物理变化，但是这种方法在体内行不通，因为物理变化在几周后才会显现出来［21］。目前唯一可行的方法是质子诱导立体发射PET影像。研究的热点是线内PET［22］、离线PET［23］、室内 PET［24］在质子疗法中的应用。虽然PET应用价值很高，但是其潜力还没有得到充分发挥，主要问题是 PET数据采集同步性差、成本高。未来如何能有效地克服这一问题，将成为 PET应用中非常关键的一步。

3 结论与展望

总的来说，放射疗法（放射敷贴疗法和质子放射疗法）在治疗眼癌中具有重要的应用价值。与其他常规疗法（如手术摘除、化学疗法等）相比，放射疗法的疗效更好，肿瘤局部控制率和患者的存活率高，并且并发症少。但是放射疗法也存在一定争议。争议的主要焦点是其临床疗效尚未得到肯定，需要进一步验证。另外放射疗法的精准性和高效性偏差、治疗价格普遍偏高，所以其应用受到一定限制。未来，开发新的放射性粒子或质子、放射疗法与其他三维成像技术的联合应用，将会有效地解决以上问题。

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（潘子昂编辑）

Progress of Radiotherapy for Eye Cancer

WANG Qiao-zhen，CAI Chang-lan，CHEN Shan-shan
（Diagnosis and Treatment Center of Tumor，Navy General Hospital，Beijing 100048，China）

Nowadays，eye cancer has become one of the most serious diseases threatening human health.The traditional methods for eye cancer are surgical removal and chemotherapy.However，they not only have poor clinical outcome but also cause great damage to patients.With the development of radiation medicine，radiotherapy has received considerable attention because of the simple operation，less trauma and good clinical effect compared with other methods.At present，the common radiotherapy for eye cancer includes radioactive plaques therapy and proton beam radiation therapy.In this article，current situation and developing trends of the two methods were discussed.

Radiotherapy； Eye cancer； Radioactive plaques therapy； Proton beam radiation therapy

10.11748／bjmy.issn.1006－1703.2016.01.031

2015-06-12；

2015-06-22

王巧珍，本科，主要从事肿瘤临床护理工作

蔡昌兰。E-mail：ccl456＠sohu.com