抗癫痫药对癫痫患者睡眠结构和睡眠障碍影响的研究进展

庄小鹏(综述), 严金柱， 季晓林(审校)

1.福建医科大学 临床技能教学中心，福州　350108;



抗癫痫药对癫痫患者睡眠结构和睡眠障碍影响的研究进展

庄小鹏1(综述), 严金柱2， 季晓林2(审校)

1.福建医科大学 临床技能教学中心，福州350108;

关键词:抗惊厥药； 癫痫； 睡眠； 睡眠障碍

癫痫是神经科常见病，治疗以药物为主，故抗癫痫药(antiepileptic drugs，AEDs)在临床中广泛使用，包括传统AEDs和新一代AEDs。癫痫和睡眠相互影响，良好的睡眠有助于癫痫的控制，而AEDs在控制癫痫发作的同时也影响了睡眠结构，部分AEDs对睡眠障碍有治疗作用。因此，了解不同AEDs对睡眠的影响，有助于临床医生针对癫痫患者的具体病情选择合适的AEDs。但研究AEDs对癫痫患者睡眠的影响存在一定的困难，包括获得服药前基础数据的伦理学限制和诸如联合用药、药物浓度波动、不同年龄和合并症等限制，目前文献报道多数是小样本研究，部分研究结果存在互相矛盾的现象。本文将AEDs对癫痫患者睡眠结构和睡眠障碍的影响进行综述。

1传统AEDs对癫痫患者睡眠结构的影响

传统AEDs主要包括苯巴比妥(phenobarbital，PB)、苯妥英钠(phenytoin，PHT)、氯硝西泮(clonazepam，CZP)、乙琥胺(ethosuximide，ESM)、卡马西平(carbamazepine，CBZ)、丙戊酸钠(valproate，VPA)等，其中PB、PHT较早研制，早期较常用，因其副作用较其他AEDs大而逐渐少用，目前以CBZ和VPA应用较广泛。

1.1CBZCBZ广泛应用于临床，已有较多研究报道其对睡眠结构的影响。Placidi等报道，服用单剂CBZ缓释片(CBZ-CR)400 mg后当晚进行多导睡眠图(polysomnogram，PSG)检查，与基线数据(未服药前)比较，9例健康志愿者睡眠时相的转换次数增多，7例癫痫患者REM睡眠期比例减少、REM睡眠片段增加；而癫痫组经过1月的CBZ-CR(400 mg bid)治疗后，复查PSG，发现该药物对睡眠结构的影响不大，提示CBZ对睡眠结果的影响可能和血药浓度及用药时间有关，延长服药时间、血药浓度相对稳定后，对睡眠结构的影响较小，这样可提高患者的耐受程度[1]。而Legros等发现CBZ(600 mg/d)对10例部分性发作癫痫患者的睡眠结构无明显影响[2]，Cho等对15例新近诊断且尚未治疗的部分性发作癫痫患者予以CBZ-CR(滴定至400 mg/d)治疗4～6周，比较治疗前后的PSG检查结果，发现治疗后慢波睡眠比例增加[3]。对上述研究进行分析，Legros的研究未进行研究组和对照组的PSG参数基线数据比较，Placidi和Cho的研究未排除癫痫发作对睡眠结构的影响。长期服用CBZ对癫痫患者睡眠结构的影响较小。

1.2VPA早期研究认为，治疗剂量的VPA对睡眠结构起轻微作用或不起作用[4]；后发现使用VPA可引起睡眠结构改变：Legros等发现VPA(500 mg/d)明显增加N1睡眠期比例[2]；Schmitt等通过体动记录仪记录和问卷调查，对46例儿童癫痫患者在进行长期VPA维持治疗期间和逐渐减量至停用后8～12周的睡眠情况进行比较，发现>6岁的儿童停用VPA后睡眠期时间缩短[5]。此外，Legros的研究还发现，VPA可能减少REM睡眠期比例，但未进行研究组和对照组的基线PSG参数比较；Schmitt的研究提示VPA增加睡眠期时间，但是未通过PSG获得更具体的睡眠结构参数。最近，Zhang等将60例癫痫患者分为VPA疗程>3月组、VPA疗程<3月组、未服用VPA组，发现与后两组比较，长疗程组的N1睡眠期时间延长，REM睡眠期时间缩短，睡眠效率下降，觉醒次数增多，进入REM睡眠期的次数减少[6]；后两组之间比较，睡眠结构参数差别无统计学意义，提示VPA对睡眠结构的影响和疗程有关，长期服用对癫痫患者睡眠结构有较大的负面影响，遗憾的是该研究未进一步对服用VPA的剂量进行分组研究。目前的研究还发现，长期使用VPA治疗可使癫痫患者的体质量增加10%～70%[7]，而肥胖是睡眠呼吸暂停综合征(obstructive sleep apnea hyponea syndrome，OSAS)的一个重要危险因素，OSAS可导致睡眠结构紊乱，这可能是长期使用VPA治疗影响睡眠结构的一种可能原因。

1.3PHTPHT对睡眠结构影响的研究可追溯到上个世纪。Sammaritano等发现PHT可降低睡眠效率，缩短入睡潜伏期，减少N1、N2睡眠期比例，减少REM睡眠期比例，增加觉醒次数，增加或不影响慢波睡眠[4]。不过，有些研究结果存在争议。Roder-Wanner等发现，首次睡前服PHT(100 mg)后入睡潜伏期缩短，第一个睡眠周期的慢波睡眠期比例增加；继续服用达稳态浓度后全夜慢波睡眠期比例增加，浅睡眠期比例减少；长期服用仅发现入睡潜伏期缩短，提示PHT影响睡眠结构可能和疗程有关[8]。Legros等的研究发现PHT可增加N1睡眠期比例、减少慢波睡眠期和REM睡眠期比例[2]。PHT对癫痫患者睡眠结构的影响还是比较明显的。

1.4PBPB对于癫痫患者睡眠结构的影响包括：增加总睡眠时间(短期治疗，长期治疗无改变)，缩短入睡潜伏期，N1、N2睡眠期比例增加，REM睡眠期比例减少(量效关系)，进入REM睡眠期的次数减少，觉醒次数减少[4,9]。PB对癫痫患者睡眠结构的影响较显著。

1.5CZP、ESMCZP、ESM对癫痫患者的睡眠结构影响的研究集中在上个世纪，概括如下：CZP降低睡眠效率，缩短入睡潜伏期，减少N1、N3睡眠期比例，增加N2睡眠期比例，延长REM睡眠潜伏期，减少觉醒次数；ESM增加N1睡眠期比例，减少N3睡眠期比例，增加REM睡眠期比例，增加觉醒次数[4,9]。这两种AEDs对癫痫患者睡眠结构的影响均较显著。

综上，传统AEDs中，PHT、PB、CZP、ESM对癫痫患者睡眠结构的影响较显著，其次是VPA，而CBZ对睡眠结构影响较小。

2新一代AEDs对癫痫患者睡眠结构的影响

从20世纪80年代末开始，新一代的AEDs陆续被研制，包括拉莫三嗪(lamotrigine，LTG)、加巴喷丁(gabapentin，GBP)、托吡酯(topiramate，TPM)、奥卡西平(oxcarbazepine，OXC)、左乙拉西坦(levtiracetam，LEV)、普瑞巴林(pregabalin，PGB)、氨己烯酸(vigabatrin，VGB)、唑尼沙胺(zonisamide，ZNS)、噻加宾(tiagabine，TGB)、非氨酯(felbamate，FBM)等。

2.1LTGPlacidi等对13例单药或多药治疗效果欠佳的癫痫患者在原治疗方案上联合LTG(滴定至300 mg/d×3月)，发现与加药前比较，慢波睡眠期比例减少，REM睡眠期比例增加，进入REM睡眠的次数减少，睡眠时相的转换次数减少，其他PSG参数和多次睡眠潜伏期试验(multiple sleep latency test, MSLT)平均睡眠潜伏期差别无统计学意义[1]。而Foldvary等将7例CBZ治疗和3例PHT治疗的部分性发作癫痫患者联合LTG(滴定至200 mg bid×3月)，发现与加药前比较，N2睡眠期比例增加，慢波睡眠期比例减少，而其他PSG参数及Epworth嗜睡评分量表评分差别无统计学意义[10]。Legros等发现，LTG对睡眠结构无明显改变，但该研究未对研究组和对照组的PSG参数基线数据进行比较，其结果可信度有限[2]。LTG对睡眠结构产生的不利影响相对较小，是否对癫痫患者的睡眠结构有改善作用尚无统一结论。

2.2GBPFoldvary-Schaefer等研究发现，10例健康志愿者服用GBP(滴定至600 mg tid×16 d)后慢波睡眠时间增加[11]。Legros等在癫痫患者GBP单药治疗的研究也得到相同结果[2]。Legros等对18例部分性发作的癫痫患者，在原治疗方案基础上联合GBP治疗(1 800 mg/d)4月后，发现与加药前相比，N1睡眠期比例减少，REM睡眠期比例增加，夜间觉醒次数减少，慢波睡眠期比例增加[2]。但Legros的研究未进行研究组、对照组的PSG参数基线数据比较，Placidi的研究未排除癫痫发作对睡眠的影响(10/18的患者癫痫发作减少)。总之，GBP可能改善癫痫患者的睡眠结构。

2.3LEVCicolin等的一项随机双盲交叉设计研究，发现14例健康志愿者经LEV(滴定至1 000 mg bid×3周)治疗后，总睡眠时间、N2睡眠期时间、慢波睡眠期时间增加，睡眠效率升高，睡眠时相转换次数和觉醒次数减少[12]；MSLT平均睡眠潜伏期和ESS评分差别均无统计学意义。Bell等发现16例经CBZ单药治疗已控制的部分性发作癫痫患者，加用LEV(1 000 mg/d×1周)后N2睡眠期时间增多，慢波睡眠期时间减少[13]。Zhou等联合应用主客观方法，排除癫痫发作等的干扰，发现与加用LEV前相比，加用LEV(1 000 mg/d)治疗1周后，11例部分性发作癫痫患者的总睡眠时间减少、白天睡意增加(雅典失眠量表)，ESS评分增加，但是PSG只发现REM睡眠期时间和比例减少，而MSLT平均睡眠潜伏期差别无统计学意义[14]。综上所述，LEV可能增加癫痫患者的N2睡眠期时间，减少慢波睡眠期时间和REM睡眠期时间。

2.4TPM目前有关TPM对睡眠结构的研究较少，有报道TPM有嗜睡的副作用[15]，但Bonanni等发现14例未服过AEDs的新近诊断的癫痫患者经2月的TPM(200 mg/d)治疗后，与治疗前比较，PSG参数、MSLT平均睡眠潜伏期和ESS评分差别均无统计学意义[16]，提示嗜睡可能与TPM的给药方式有关，小剂量开始、缓慢递增有助于减少TPM的副作用发生率[17]。故目前的结论是合理使用TPM，对癫痫患者的睡眠结构无明显影响。

2.5PGBHindmarch等对健康志愿者进行研究，与服用安慰剂比较，服用PGB(150 mg tid×3 d)后，问卷调查发现睡眠质量提高，PSG发现入睡潜伏期缩短，慢波睡眠期比例增加，REM睡眠期比例和睡眠期觉醒时间减少[18]。de Haas等对单药治疗控制良好的部分性发作癫痫患者加用PGB(300 mg/d×4周)，发现与加用前相比，其睡眠效率升高，觉醒次数和时间减少[19]。目前的研究提示PGB可改善癫痫患者的睡眠结构。

2.6TGBMathias等发现与安慰剂比较，单剂5 mg TGB可提高老年健康志愿者的睡眠效率，增加慢波睡眠期时间，而睡眠质量问卷调查无明显改变[20]。Walsh等对老年健康志愿者进行研究，发现与安慰剂比较，连续两晚服用2 mg TGB对睡眠结果无明显影响；4 mg TGB增加总睡眠时间和慢波睡眠期时间、减少睡眠期觉醒时间；8 mg TGB增加慢波睡眠期时间、延长REM睡眠潜伏期、减少N1睡眠期和REM睡眠期时间[21]，提示TGB有改善睡眠结构的作用，且可能和剂量有关。目前尚无TGB对癫痫患者睡眠结构影响的研究。

2.7OXC、VGB、ZNS、FBM目前尚无OXC和FBM对癫痫患者睡眠结构影响的研究，VGB和ZNS的研究各仅1例。Bonanni等发现，加用VGB(滴定至2～3 g/d×2月)后癫痫患者的主观白天睡意增加，但夜间睡眠结构和MSLT平均睡眠潜伏期无明显改变[22]。Romigi等发现，加用ZNS(滴定至200～300 mg/d×3月)后对癫痫患者的夜间睡眠结构、MSLT平均睡眠潜伏期和匹兹堡睡眠质量指数评分无明显影响[23]。

综上所述，新一代AEDs对癫痫患者的睡眠结构的影响归纳如下：LTG、LEV稍有影响，TPM、OXC、FBM、VGB、ZNS无明显影响，GBP、PGB、TGB有改善作用。

3AEDs对癫痫合并睡眠障碍患者的影响

癫痫患者常合并睡眠障碍，包括OSAS、不宁腿综合征(restlessleg’s syndrome，RLS)、周期性肢体运动障碍(periodic limb movement disorder，PLMD)、REM期睡眠行为障碍(REM sleep behavior,RBD)、失眠等[24]，而AEDs对这些睡眠障碍亦可产生影响。

AEDs可通过两种途径影响OSAS:一是中枢镇静作用，包括PB和苯二氮卓类如CZP，可恶化OSAS；二是影响体质量，VPA、GBP、PGB可增加体质量，可能恶化OSAS，而TPM、ZNS、FBM可减少体质量，可能改善OSAS。对于RLS，欧洲指南指出对其短期治疗，GBP缓释片、GBP、PGB有效，CBZ、VPA可能有效；对其长期治疗，GBP缓释片很可能有效，GBP、PGB可能有效；CZP治疗RLS的研究很少，指南建议可能有效[25]。对于PLMD的药物治疗，目前尚无充足的循证医学证据，欧洲指南仅提及有个别研究发现GBP对PLMD有效[25]。对于RBD，CZP是有效的。

另外，癫痫患者常合并焦虑、抑郁[26]，这些疾病可引起失眠，而AEDs对这些疾病亦可产生影响，如LEV、TPM、TGB可能诱发或恶化焦虑、抑郁，GBP、LTG对这些疾病影响较小，PGB可用于治疗焦虑[27]。对于合并焦虑、抑郁引起的失眠的癫痫患者，应注意AEDs对焦虑、抑郁的影响，合理选择药物。此外，AEDs中CZP亦有治疗失眠效果。

综上所述，传统AEDs对癫痫患者的睡眠结构的不利影响相对较大，而新一代AEDs则影响较小，甚至有改善作用。良好的睡眠质量有助于癫痫的控制，临床医师选用AEDs前应评估其对癫痫患者睡眠结构的影响。癫痫患者常合并睡眠障碍，而部分AEDs对睡眠障碍亦有影响，临床医师对此应有充分的了解，结合患者的病情，选用适当的AEDs。目前AEDs对癫痫患者睡眠结构和睡眠障碍影响的研究相对较少，尤其是新一代AEDs，部分数据结论尚未统一，样本量小、缺乏随机对照研究，需经大样本、多中心、随机对照的研究进一步证实。

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(编辑:张慧茹)

收稿日期:2015-11-09

作者简介:庄小鹏(1990-),男,助教,医学硕士通讯作者: 季晓林. Email：jixl163@foxmail.com

中图分类号:R33； R338.63； R741； R742.1； R971.6

文献标志码:A

文章编号:1672-4194(2016)01-0065-04

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