中国美金刚联用多奈哌齐治疗阿尔茨海默病疗效的Meta分析

2016-12-06杜爱玲陈雷音杨世昌

中国老年学杂志 2016年21期

关键词：单用奈哌样本量

杜爱玲陈雷音杨世昌

(新乡医学院第二附属医院，河南新乡 453002)

中国美金刚联用多奈哌齐治疗阿尔茨海默病疗效的Meta分析

杜爱玲陈雷音杨世昌

(新乡医学院第二附属医院，河南新乡 453002)

目的系统分析美金刚联用多奈哌齐与单用多奈哌齐治疗阿尔茨海默病(AD)疗效。方法通过计算机检索中国期刊全文数据库(CNKI)、维普中文科技期刊全文数据库和万方数据资源数据库中美金刚联用多奈哌齐治疗AD为研究组，以多奈哌齐治疗AD为对照组文献，检索截止时间是2014年8月31日。按照纳入与排除标准筛选文献，提取资料和评价。采用R3.0.2软件进行Meta分析。结果共纳入符合条件文献6篇，以简易精神状态量表(MMSE)评估总分的5篇文献中，研究组样本量136例，对照组135例。MMSE评估总分的标准均数差MD=3.82，95%CI(-1.68～9.32)；在日常生活能力(ADL)量表评估总分的6篇文献中，研究组样本量为176例，对照组175例。ADL评估总分标准均数差MD=-0.49，95%CI(-1.61～0.63)；在AD评定量表的认知分量表(ADAS-Cog)评估总分的3篇文献中，研究组样本量为74例，对照组73例，ADAS-Cog评估总分的MD=-3.2，95%CI(-7.43～1.03)；在神经精神科问卷(NPI)评估总分的3篇文献中，研究组样本量为74例，对照组73例，NPI评估总分的MD=-5.73，95%CI(-7.39～-4.08)。结论美金刚联用多奈哌齐与单用多奈哌齐治疗AD在智力状态、认知、ADL等方面的改善并不明显，但在改善精神行为异常方面存在明显优势。

多奈哌齐；美金刚；阿尔茨海默病；治疗；Meta分析

阿尔茨海默病(AD)的病因及发病机制未明，目前尚无特效疗法，胆碱酯酶抑制剂(多奈哌齐等)〔1〕和盐酸美金刚被批准用于治疗AD〔2〕。研究显示，美金刚同安慰剂相比可以改善AD患者的总体功能、认知功能、日常生活能力及精神行为症状〔3〕，但亦有对美金刚治疗额颞叶痴呆的有效性存在争议〔4〕。尽管医药人员在AD治疗方面做了大量的研究〔5〕，但是如何进一步延缓疾病恶化的速度、改善和提高患者的治疗效果及生活质量，成为医务工作者亟待解决的重要焦点问题之一。本研究针对美金刚联用多奈哌齐与多奈哌齐单一治疗AD的疗效进行Meta分析，以期为制定AD的治疗方案提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准纳入标准：①随机对照临床研究；②有明确的诊断标准，符合美国神经病学、语言障碍和卒中-老年性痴呆和相关疾病学会(NNINCDS-ADRDA)“很可能AD”诊断标准〔6〕或《精神障碍诊断和统计手册》第4版修订版(DSM-Ⅳ-TR)AD诊断标准〔7，8〕；③干预措施分别为：美金刚联用多奈哌齐治疗AD为研究组，多奈哌齐单药治疗AD为对照组；④研究报告给出两组研究对象描述资料及干预方案；⑤有量化的效果评价及相应的统计指标，评估指标结果完整，给出均数和标准差。排除标准：①信息不完整、不清晰或出现错误；②对来自同一研究的两个研究，仅选择质量好或信息全的一个研究，排除另一个；③检索到同一资料会议论文和期刊论文，以期刊资料为准；④文献质量评价等级较差者(采用Jadad质量评分)；⑤采用非公认效果评价指标的量表者。

1.2 检索策略及文献筛选通过检索中国期刊全文数据库(CNKI)、维普中文科技期刊全文数据库(VIP)和万方数据资源数据库(WanFang Data)，并手工检索补充检索纳入研究的参考文献等。在全文中搜索(“美金刚”和“老年痴呆”或“阿尔茨海默病”)和(“多奈哌齐”和“老年痴呆”或“阿尔茨海默病”)检索共计687篇。人工过滤上述检索到的文章，通过阅读文献标题和摘要进行初筛，再对初筛的文献阅读全文进行二次筛选，最终根据选择标准决定文献是否被纳入，整个过程由两名研究者独立完成，遇到异议的文献通过第三位研究者独立分析，决定是否纳入。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图

1.3 质量评价本研究依据Jadad量表评价文献质量〔9〕，评价指标包括：随机、盲法、失访/退出；具体内容及计分：未随机/不清楚/假随机计0分；提及“随机”但未描述具体的随机方法计1分；采用“随机”并描述了正确的随机方法计2分；未实行双盲/假双盲计0分；提及“双盲”但未描述具体的随机方法计1分；采用“双盲”并描述了正确的施盲方法计2，未提及失访/退出计 0分；对退出/失访例数和理由进行了详细的描述计1分。就文献质量评分评价而言，1～3分视为低质量，4～7分视为高质量〔10〕。

1.5 统计学方法采用R3.0.2软件进行Meta 分析。计量资料采用标准化均数差(SMD)或加权标准差(WMD)及其95%CI为治疗效果统计量。先进性异质性检验，当各研究间有统计学同质性(P>0.05，I2≤50%)时，采用固定效应模型进行Meta分析；如各研究间存在统计学异质性(P<0.05，I2>50%)，采用随机效应模型〔11〕。

2 结果

2.1 文献检索结果及纳入研究的基本特征见表1。

2.2 Meta分析结果

2.2.1 MMSE评估总分共纳入5个研究〔12～15,16〕，在以MMSE评估总分的5篇文献中，研究组样本量136例，对照组为135例。MMSE评估总分的标准均数差MD=3.82，95%CI(-1.68～9.32)，说明美金刚联用多奈哌齐和单用多奈哌齐治疗后MMSE评估对比无差异。图2显示MD的95%CI横线与无效线相交。

2.2.2 ADL评估总分共纳入6个研究〔12～17〕，在ADL评估总分的6篇文献中，研究组样本量为176例，对照组为175例。ADL评估总分标准均数差MD=-0.49，95%CI(-1.61～0.63)，说明美金刚联用多奈哌齐和单用多奈哌齐治疗后ADL评估总分对比无差异。图3显示MD的95%CI横线与无效线相交。

表1 纳入研究文献概括性描述表

DSM-Ⅳ-R：美国精神病学会《精神障碍诊断与统计手册》修订第四版；NINCDS-ADRDA：美国神经病学、语言障碍和脑卒中-老年性痴呆和相关疾病学会；MMSE：简易精神状态量表；ADAS-Cog：AD评定量表的认知分量表；ADL：日常生活能力量表；NPI：神经精神科问卷；CGI：临床总体印象量表

图2 美金刚联用多奈哌齐和单用多奈哌齐治疗后MMSE合并Meta分析森林图

2.2.3 ADAS-Cog评估总分共纳入3个研究〔12,14,16〕，在ADAS-Cog评估总分的3篇文献中，研究组样本量为74例，对照组73例，ADAS-Cog评估总分的MD=-3.2，95%CI(-7.43～1.03)，说明美金刚联用多奈哌齐和单用多奈哌齐治疗后ADAS-Cog评估总分对比无差异。图4显示MD的95%CI横线与无效线相交。

2.2.4 NPI评估总分共纳入3个研究〔12,14,16〕，在NPI评估总分的3篇文献中，研究组样本量为74例，对照组为73例，NPI评估总分的MD=-5.73，95%CI(-7.39～-4.08)，说明美金刚联用多奈哌齐治疗较单用多奈哌齐治疗后NPI总分为低，且存在差异。图5显示MD的95%CI横线在无效线的左侧。

2.2.5 偏倚分析漏斗图主要识别、分析文献是否存在发表偏倚或其他偏倚的呈现形式。本研究鉴于疗效结果评价中ADL评估的文献最多，因此以此评价结果呈现金刚联用多奈哌齐治疗和单用多奈哌齐治疗Meta分析的漏斗图。见图6。

图3 美金刚联用多奈哌齐和单用多奈哌齐治疗后ADL合并Meta分析森林图

图4 美金刚联用多奈哌齐和单用多奈哌齐治疗后ADAS-Cog合并Meta分析森林图

图5 美金刚联用多奈哌齐和单用多奈哌齐治疗后NPI合并Meta分析森林图

图6 美金刚联用多奈哌齐和单用多奈哌齐治疗文献漏斗图

3 讨论

AD目前尚没有药物可以逆转老年性痴呆的病程，该病的致残率高、病程长、治疗难度大。美金刚是非竞争性N-甲基-D-天冬氨酸特异性受体拮抗剂，能够降低谷氨酸兴奋毒性，发挥治疗AD的作用〔18〕。多奈哌齐是一种胆碱酯酶抑制剂，是临床经典的治疗AD的药物〔19〕。AD主要表现认知功能下降、精神症状、行为障碍、日常生活能力的逐渐下降，常采用MMSE、ADAS-Cog判定患者的认知功能；ADL量表判定患者日常生活的能力；NPI评价精神行为症状，同时用于临床治疗效果的评估。有研究显示，AD患者在单一服用多奈哌齐的治疗方案中加入美金刚，逐渐增量至10 mg/d，维持治疗12 w，患者的认知功能、情感明显改善〔20〕，但也有相关研究存在分歧〔4〕。本研究通过对国内美金刚联用多奈哌齐和单用多奈哌齐治疗AD的疗效进行Meta分析，保证了相关文献的检索、纳入标准、排除标准以及分析过程的系统性和科学性，有利于对治疗AD效果准确性的把握。

本研究MMSE检查项目为疗效评估，其内容包括时间、地点定向力、计算力、注意力、瞬时记忆、短时记忆、语言和结构等认知功能，评分范围为0～30分，评估的分数越高，表明认知功能越好。本文结果说明美金刚联用多奈哌齐和单用多奈哌齐治疗后MMSE评估对比无差异，提示AD是一种大脑原发性退行性变性疾病，临床治疗主要是延缓疾病的加重速度。

本文结果显示美金刚联用多奈哌齐和单用多奈哌齐治疗后ADL评估总分对比无差异，提示联合用药组的ADL分值低于单一多奈哌齐治疗组，病情有改善的趋势。

本研究以ADAS-Cog评定为疗效评估方面，主要包括记忆、注意、语言、定向，视空间、理解和操作能力等12个项目，可评估认知功能障碍的严重程度，评分标准为0～75分，分数越低说明认知功能越好。本文结果显示美金刚联用多奈哌齐和单用多奈哌齐治疗后ADAS-Cog评估总分对比无差异。本结果与既往研究〔21〕的结论相吻合。

老年期痴呆患者70%～90%在其疾病的一定时期内会出现精神行为症状，疾病中晚期更常见，严重影响患者的生活质量，增加家庭和照料者负担〔22〕。本研究以NPI评价精神行为症状，包括精神病理性症状、夜间行为异常及饮食异常等、病情严重程度及频率评分，该量表还要求评定照料者的心理痛苦，分数越低说明改善越好。本文结果说明美金刚联用多奈哌齐较单用多奈哌齐治疗后NPI总分为低，说明联合治疗较单一用药在改善精神行为异常方面存在明显优势。漏斗图主要识别、分析文献是否存在发表偏倚或其他偏倚的呈现形式。本文漏斗图可以看出，本次研究文章仍存在一定的偏倚，提示可能存在：①发表偏倚，阴性结果的试验可能未发表；②也可能与部分试验样本量偏小等有关。因此本系统评价存在发表偏倚的可能较大，结论推广受到一定程度的限制，尚需更多高质量的随机双盲试验加以证实。本次Meta分析的局限性包括：①纳入文献中有部分质量不高，在纳入的6个研究中，有3篇文献仅提出随机，但未具体描述随机化方法，大部分试验也未对随机分配方案进行隐藏，这可能会导致试验的选择性偏倚。②纳入研究样本量均不大，最多的一项研究仅43例，在系统分析的过程中，经合并后的两组的样本量仅74 vs 73例，也这影响了该系统评价的质量，使该系统评价的推广性受到一定限制。

综上所述，本系统评价结果显示，在治疗AD方面，美金刚联用多奈哌齐与单用多奈哌齐治疗在智力状态、认知等方面有改善的趋势，但改善并不明显，鉴于本系统评价合并后的两组的样本量(176 vs 175；74 vs 73)，故其治疗疗效尚有待大样本，多中心，随机，双盲(或多盲)的高质量研究进一步验证；美金刚联用多奈哌齐在精神行为异常方面改善存在明显优势，值得推广。

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