牛樟芝肠溶片的最佳处方筛选

2016-11-18王瑾王光磊陈耀金林雄王宫

福建中医药 2016年5期

关键词：压片糊精硬脂酸

王瑾，王光磊，陈耀金，林雄，王宫

（1．福建省中医药研究院，福建福州350003；2．福建大医本草医药科技开发有限公司，福建福州350003）

牛樟芝肠溶片的最佳处方筛选

王瑾1，王光磊1，陈耀金1，林雄2，王宫1

（1．福建省中医药研究院，福建福州350003；2．福建大医本草医药科技开发有限公司，福建福州350003）

目的筛选牛樟芝肠溶片的最佳处方。方法用Box-Behnken法设计试验，考察影响牛樟芝肠溶片片芯质量的MCC、L-HPC、糊精和乳糖的用量。结果Box-Behnken拟合方程得到的最佳处方为：牛樟芝浸膏50%、硬脂酸镁1%、MCC 25%、L-HPC 6%、糊精18%。结论根据最佳处方制得的牛樟芝肠溶片片芯硬度较好，表面光洁，崩解时限符合药典规定。

牛樟芝肠溶片；Box-Behnken法；最佳处方

牛樟芝Antrodia camphorata是原产于我国台湾省的珍稀药用菌，性寒，味辛、苦、微甘，归肝、胆、肺经［1］。现代研究表明，牛樟芝含有多糖、三萜、超氧化物歧化酶、腺苷、免疫蛋白、维生素、固醇类、木质素、不饱和长链脂肪酸、麦角甾醇、微量元素锗、凝集素、氨基酸、薄孔菌酸等多种生理活性物质［2-4］，具有广泛的生理活性和临床应用价值，在多种癌症的治疗上具有显著功效。目前，已有多种不同剂型的牛樟芝产品问世。由于牛樟芝性寒，对胃有一定刺激性，不适合胃寒者长期服用，限制了其临床应用。我们研制牛樟芝肠溶片，使其避免对胃部的刺激，以提高患者的依从性。

1　材料

1.1仪器CJY-2C型片剂脆碎硬度测定仪（上海市黄海药检仪器有限公司）；ZB-1C智能崩解仪（上海市安亭电子仪器厂）；LGJ-30FD型真空冷冻干燥机（北京市松源华兴科技发展有限公司）。

1.2试药固态培养牛樟芝（台湾省亚新生物科技股份有限公司，批号：20150603）；维晶纤维素（Microcrystalline cellulose，MCC）（日本旭化成公司）；低取代羟丙纤维素（Low-Substituted Hydroxypropyl Cellulose，L-HPC）（日本旭化成公司）；糊精、乳糖、硬脂酸镁、无水乙醇（国药集团化学试剂有限公司）。

2　方法

2.1牛樟芝浸膏的制备固态培养牛樟芝，无水乙醇回流提取2 h，提取液回收溶剂，经冷冻干燥制得醇提干浸膏。残渣再次用水提取2 h，提取液浓缩，经冷冻干燥制得水提干浸膏。将2部分干浸膏合并打粉混匀制得牛樟芝干浸膏。

2.2制粒压片按Box-Behnken实验设计的比例混合浸膏及各种辅料，混匀后湿法制粒，压片，每片直径11 mm，每片质量0.5 g。

2.3片芯硬度及崩解时间测定采用CJY-2C型片剂脆碎硬度测定仪测定片芯硬度，崩解时间按照2015年版中国药典附录崩解时限检查法项下进行。

2.4单因素考察

2.4.1填充剂固定片芯中的其它辅料的种类及用量，分别用MCC、糊精、淀粉和乳糖作为填充剂，制粒压片，测定所压片芯硬度。结果表明，片芯以MCC为填充剂时硬度最大，而以淀粉为填充剂时硬度最小。考虑到肠溶衣片片芯对硬度的要求及制剂成本，选择MCC、糊精或乳糖混合作为片芯的填充剂。

2.4.2崩解剂《中国药典》一部中规定中药浸膏片的崩解时限不超过60 min。在固定片芯中的其它辅料种类及用量后，考察了L-HPC、CMC-Na及CMSNa在相同用量下的片芯崩解时间，均符合药典规定。考虑到肠溶衣片要在小肠中崩解释放，选择在胃液和肠液中膨润度几乎相同的L-HPC作为崩解剂。

2.4.3润滑剂固定片芯中的其它辅料种类及用量，分别以硬脂酸镁、滑石粉和微粉硅胶作润滑剂，考察压片过程及片芯外观，实验表明压片过程均无粘冲现象，以硬脂酸镁和微粉硅胶作润滑剂的片面较为光洁美观，外观差别不大，故选择硬脂酸镁作为润滑剂。

2.5Box-Behnken实验设计根据单因素考察的结果，在固定牛樟芝浸膏含量50%、硬脂酸镁添加量1%的情况下，采用Box-Behnken实验设计考察MCC、糊精、乳糖、L-HPC的用量，因素水平表见表1。

由于肠溶衣片对片芯的硬度要求较高，在考察确认实验中不同处方所压片芯的崩解时限均符合药典规定后，选择片芯硬度作为实验的检测指标，用Design Expert对试验结果进行分析。

表1　因素水平表

3　结果与讨论

实验结果及方差分析，见表2、3。响应面方程图形，见图1～图3。

表2　实验结果

表3　方差分析表

Box-Behnken拟合的二次多项式回归方程为：

y＝44.56+7.51A+1.39B+8.54C－1.91AB+ 4.32AC+0.88BC－3.08A2+0.72B2+2.70C2 r＝0.9827

从实验结果的方差分析中可知，模型项P＜ 0.01，说明y与回归方程的关系是极显著的；Lack of Fit失拟项P＞0.05，说明所得方程与实际拟合中非正常误差所占比例很小，此回归方程极显著地表示了y与A、B、C因素的关系。此外，A、C因素的P＜0.01，B因素的P＞0.05，说明因素A、C对实验结果的影响极显著，而因素B对实验结果的影响较不显著，因素A、B、C对实验结果y值的影响大小为A＞C＞B，通过响应面方程图形可直观地看出这一结论。通过回归方程拟合的最佳处方为MCC 25%，LHPC 6%，糊精18%，此处方预测硬度为65.63 N。根据此处方进行3次验证实验，3次实测片芯硬度分别为67.89 N、66.78 N、63.95 N，非常接近预测值，3次验证实验所测崩解时间分别为35、32、26 min，符合药典规定，且片芯外观光洁，无粘冲现象，说明该处方合理可行。